當前位置: 華文問答 > 健康

沒有中醫,還能發現青蒿素嗎?

2020-11-16健康

可能性不大。

畢竟同時期西方研究了二十萬種化合物,都在尋找通寧的結構類似物-含氮混成,而青蒿素只有碳氫氧三種元素。西醫西藥的研究理論就是錯的。而且青蒿素和通寧的作用靶點與機理也不一樣,也就是說從作用機理研究也研究不出來。要是靠官能團合成那就是在賭運氣。你要是靠西醫找到青蒿然後再提取青蒿素,那還不如靠官能團合成來的痛快呢。

那麽,這個香蒿—臭蒿、青蒿—黃花蒿之爭,到底是怎麽回事呢?

最早說出這段話的呢是方舟子在微博上寫的。

「青蒿」一詞,最早見於馬王堆漢墓出土的帛書【五十二病方】中用來治療痔瘡的一個藥方。(見嚴健民【五十二病方註補譯】,中醫古籍出版社2005年版127-128頁)。在【神農本草經】中,青蒿被稱為草蒿。到了晉代,中醫葛洪(284-364)在【肘後備急方】第三卷「治寒熱諸瘧方第十六」中,寫下了一個 「青蒿一握以水二升漬絞取汁盡服之」這個藥方。宋人沈括註意到,「青蒿一類,自有兩種,一種黃色,一種青色。」(見胡道靜【夢溪筆談校正】874頁)。到了明代,李時珍在撰寫【本草綱目】時,把這兩種青蒿分別立了條目,一條是青蒿(香蒿),一條是黃花蒿(臭蒿)。自此,黃花蒿不再屬於「青蒿一類」了。而青蒿素的發現,實際上來自於黃花蒿。

那麽,黃花蒿到底是否屬於青蒿呢?早在1848年,吳其濬(1789-1847)在他的【植物名實圖考】中就說,「青蒿……與黃花蒿無異。」 見中華書局1963年版上冊294-295頁

不過,在日本人牧野富太郎1906年出版的【植物圖鑒】中,青蒿和黃花蒿被分別列為兩個不同的種,青蒿是Artemisia apiacea,黃花蒿是Artemisia annua。1941年,中國著名本草學家趙燏黃先生(1883-1960)在其【整理本草研究國藥之方案及其例項(祁州藥之研究1)】(英文)中,將青蒿和黃花蒿定為同一個種,Artemisia annua。可是,1963年和1977年的【中國藥典】卻仍沿襲李時珍、牧野富太郎的失誤,將青蒿定為Artemisia apiacea,結果造成了青蒿素來源的混亂。

趙燏黃將黃花蒿與青蒿定為同一個種

見趙燏黃【整理本草研究國藥之方案及其例項(祁州藥之研究1)】110頁。

1981年,胡世林等人在【中藥通報】上發表文章,建議將青蒿的種名定為Artemisia annua。(胡世林等:【青蒿素的植物資源研究】,【中藥通報】1981年2期13-16頁)。這個建議被1985年以後的【中國藥典】所采納,青蒿和黃花蒿被列為同一個種,Artemisia annua,黃花蒿被列為這個種的原種。

也就是說,香蒿、臭蒿,青蒿、黃花蒿這些問題,本來就是李時珍搞錯了,但是經過查閱文獻,可以非常容易地將之解決。事實是,在方舟子纏結這個問題之時,這個問題早已經得到了解決。對此,他根本就不可能不知道,因為1985年以後的【中國藥典】和1999年出版的【中華本草】對此都十分明確。不僅如此,屠呦呦、胡世林等人還多次撰文,討論這個問題(屠呦呦:【中藥青蒿的正品研究】,【中國中藥雜誌】1987年4期2-5頁;胡世林【青蒿、黃花蒿和邪蒿的訂正】,【基層中藥雜誌】 1993年3期4-6頁;胡世林等:【青蒿與黃花蒿的訂正】,見【本草綱目補正】,中國古籍出版社1993年版90-93頁)。

只發現青蒿素這一個藥物?

最早提出這個觀點的還是方舟子,直說吧,現在中醫黑的言論大部份都是當年方舟子玩剩下的。

關於這個問題,我們可以看看下面的數據:在上世紀六十年代,美國政府投入巨款,篩選了20多萬種化合物,但是也沒有找到理想的抗瘧藥物。而在屠呦呦參加中國尋找抗瘧藥物計劃(「五二三計畫」)之前,中國的科研人員「已經篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥,沒有令人滿意的結果。」而屠呦呦則從查閱中醫典籍、走訪老中醫入手,「整理了一個640多種包括青蒿在內的草藥【抗瘧單驗訪集】」,最後把青蒿篩選了出來。(王丹紅:【科學檔案―― 中國科學院院士周維善等講述一段塵封往事:青蒿素結構的測定與全合成經過】,2008年12月2日【科學時報】)。也就是說,沒有中醫的指引,尋找抗瘧藥物就如同大海撈針;而有了中醫的指引,就如同把漫無邊際的大海濃縮成一個遊泳池。中醫起了這麽大的作用,方舟子卻說青蒿素的發現和中醫沒關系,甚至是中醫的恥辱」,一個人如果不是喪心病狂,會這麽說話嗎?

事實是,中醫對於發現青蒿素的作用,得到了全世界的承認。早在1985年,【科學】雜誌就發表長篇文章,介紹青蒿素的發現,並且承認它是來自中國傳統醫學。(Klayman, DL. 1985. Qinghaosu (artemisinin): an antimalarial drug from China. Science 228, 1049-1055.)至今,這篇文章已經被參照一千多次。2011年,青蒿素的主要發現者屠呦呦獲得Lasker~DeBakey臨床醫學研究大獎,西醫出身的屠呦呦在【自然-醫學】上發表的獲獎感言就把這個發現歸功於中醫。(Tu, Y. 2011. The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nature Medicine 17 (10): xix-xxii)。同樣,著名的【細胞】在介紹這個發現時,也說它是「來自中草藥園的發現」。(Miller LH, Su X. 2011. Artemisinin: discovery from the chinese herbal garden. Cell 146:855-858.)難道如山的鐵證和這些在世界頂尖刊物上發表的文章都不算數,青蒿素的發現與中醫是否有關要由一個小偷、騙子、打手說了算?!

實際上,青蒿素的發現,並不是中醫對現代醫學所做的唯一貢獻。僅就瘧疾而言,中醫典籍記載的藥方中,除了青蒿之外,還有常山、鷹爪、仙鶴草、繡球等二十多種植物對瘧疾有一定療效,其中的常山效果非常明顯——只是因為其提取的有效成分副作用太大而沒有進一步開發。這實際上證明了中醫配伍理論的合理性。

至於說葛洪不是中醫,也是方舟子當年發表的言論。葛洪認為,「古之初為道者,莫不兼修醫術,以救近禍焉。」(【抱樸子內篇·雜應】)。據他自述,他曾編纂【玉函方】百卷,「皆分別病名,以類相續,不相雜錯。」(出處同上)。沒有醫學知識,能做到這一點嗎?(關於葛洪在醫學方面的成就,詳見【中國科學技術史·人物卷】,科學出版社1998年版155-163頁)。

這次中醫黑更加嚴謹了,沒想方舟子似的說青蒿是單藥不是復方,所以不能算是中醫。相比之下已經進步很多了。

第一次修改-原本認為沒有人會愚蠢到認為青蒿因為沒有使用中醫理論所以就不算是中藥的這種邏輯,但是還是有人問了我這個問題。那我就把回答放在後面了。

至於說葛洪的青蒿藥方是單方,「沒有用到陰陽五行、辨證配伍」 ,因此「與中醫中藥沒有關系」,那更是流氓的邏輯。假如這個邏輯成立,方舟子為什麽要把「夫妻各飲一杯立春雨水後同房,治療不孕癥有‘神效’」、「在上元節時偷來富家燈盞放在床下,就能令人懷孕」、「魚骨鯁喉,把漁網煮成汁或燒成灰喝了,就能讓魚骨掉下」、「把上吊的繩子拿來燒成灰,水服能夠治狂癲」拿來(見方舟子【偏方是怎麽來的】,2006年12月27日【中國青年報】),當作中醫來狂批呢?

第二次修改-很多人想要證明青蒿素是西醫的。都在說青蒿不是中藥,所以青蒿素也不是中藥。更有甚者說因為青蒿素有效所以不是中醫中藥。

其實很簡單。只要能拿出一個西醫西藥的理論,這個理論定義了或者說可以推匯出青蒿素的存在就可以。

比如因為現實發現了通寧,所以認為含氮雜環可以治療瘧疾(這是理論),那麽任何透過西醫西藥理論合成發現的有含氮混成的可以治療瘧疾的藥物都屬於西藥。這沒問題。只要大家拿出來就可以了。這很難嗎?到現在沒有人拿出來這個理論呀。

再有說廢醫驗藥的。廢除中醫理論之後怎麽驗藥呢?一個青蒿又是如何確定能夠治療瘧疾的呢?不對不對,瘧疾這個病名都是中醫的,應該被拋棄掉才對。如何確定青蒿可以治療什麽疾病呢?

其實我很困惱,廢除了中醫理論,例如桂枝湯,西醫如何確定桂枝湯能夠治療什麽疾病呢?靠蒙是嗎?這個問題我問了四五個中醫黑了,沒有一個回答上來的,請問誰能正面回答一下呢?

還有呀,有低檔次中醫黑使用者,透過只提出國家支持是政治行為,來暗示我們目前的國家的政策扶持並不是以實際效果為準。提到西醫醫生開中藥的情況,有低檔次中醫黑使用者汙蔑西醫工作者的工作行為是只出於經濟利益,而試圖否認醫生救死扶傷的工作本質。這種汙蔑,希望相關部門可以制止,萬分感激。 @中國警方線上

第三次修改:以下文章為轉載—愛讀書的大美

瘧疾是嚴重威脅人類生命健康的感染性疾病。東晉時期【肘後備急方】就有用「青蒿盡服」截瘧的記載,屠呦呦從中獲得靈感提取了青蒿素用於治療瘧疾,後來有了效果更好的青蒿素衍生物;再後來推廣使用聯合療法ACT;現在又有了新的抗瘧思路植物青蒿素聯合療法pACT,也就是「直介面服青蒿葉」。並且已經有越來越多的研究證實了pACT的可行性與科學合理性。

眾所周知,中藥青蒿的來源是菊科植物黃花蒿(Artemisia annua L.)的地上部份,青蒿素是其抗瘧的主要成分。由於青蒿素生物利用度低,生物藥劑學性質差等原因,限制了其臨床套用[1]。因此,以其為先導化合物,利用化學合成制備的青蒿素衍生物得到了更加廣泛的套用,以此為基礎的ACT作為WHO推薦的治療方案,在瘧疾流行的國家,挽救了無數患者的生命。既然ACT已經獲得WHO的認可和推廣,為什麽還要提議pACT,直接用青蒿葉抗瘧呢?因為隨著ACT在一些瘧疾流行地區的長期使用,逐漸出現了耐藥性、安全性與治療成本高等問題。

一項在肯亞進行的臨床試驗,探討了青蒿葉片劑的有效性、安全性和耐受性。試驗所用的片劑由幹燥的青蒿葉粉碎壓制而來(500mg/片,青蒿素含量約3.7mg/片)。結果表明,青蒿葉片劑對瘧疾的臨床癥狀和消滅瘧原蟲是有效的,也沒有發現毒副作用[2]。與服用純青蒿素和類似水平的青蒿素衍生物(青蒿琥酯、蒿甲醚等)相比,青蒿葉片劑有更好的治療效果[3-4]。

另一方面,pACT還可以克服ACT的耐藥問題。青蒿葉可以有效地殺死對青蒿素具有耐藥性的嚙齒動物體內的瘧原蟲,延遲耐藥性的發生[5];還可以治愈包括2名兒童在內的18例ACT耐藥重癥瘧疾患者,提示這種青蒿葉療法可以考慮納入ACT耐藥患者的治療方案中[6]。目前中藥青蒿中已經分離得到600種以上的小分子化合物,除了青蒿素之外,其它的青蒿素類化合物以及易揮發的單萜類化合物,都具有微弱的抗瘧活性[7],研究者認為它們可以針對瘧原蟲的多個關鍵活性酶位點進行攻擊,使得瘧原蟲更難在負責編碼這些關鍵靶點的基因中積累必要的抗藥性突變,有助於改善抗瘧藥物不斷出現的耐藥問題[8]。

除了更好的療效,青蒿葉片劑在成本上也更有優勢。目前ACT的藥物成本大約是傳統單一療法的5至24倍,所以非青蒿素藥物銷量更好,患者在尋求治療時更容易選擇「錯誤的」、無效的抗瘧疾藥物[9-10]。這也在一定程度上加速和擴大了耐藥性瘧疾的傳播。口服青蒿葉的方法,按照每個成人6天療程內共攝入100 mg青蒿素來計算,達到治療目的所需的青蒿葉(0.7%青蒿素)為15 g。而500公斤葉僅可以提取1公斤青蒿素。同樣的青蒿成本,使用青蒿葉治療可以使接受治療的患者數量增加130倍以上。若用青蒿素衍生物及ACT聯合療法,將帶來的更大的額外成本[2][8][11-12]。雖然絕大多數瘧疾感染可以透過ACT有效治療,但在非洲農村仍然有大量人口因為負擔不起治療費用而死亡。2015年約90%的瘧疾死亡發生在撒哈拉以南非洲,其中約70%是5歲以下的兒童[13]。成本更低的青蒿葉療法的介入,或授權以挽救更多瘧疾患者的生命。

鑒於青蒿葉具有顯著的抗瘧療效以及較低的成本,有研究者建議將青蒿葉片劑納入WHO的治療方案及抗瘧藥物庫中。他們認為,pACT不只是青蒿素的一種給藥形式,而是一種新的聯合療法,這種植物整體入藥的形式類似於中國「青蒿盡服」的傳統使用方法[8]。它的獨特之處在於包含了整個復雜的生物實體,這些產生協同作用的成分組合是自然前進演化的結果,也保證了它的有效性[14]。

劃重點: pACT治療瘧疾,療效好成本低。「青蒿盡服」靠譜!

擴充套件知識點:從藥物體內過程的角度了解一下「青蒿盡服」的科學合理性。

青蒿素是中藥青蒿的主要抗瘧成分,由於化學結構特殊,其生物利用度和生物藥劑學性質都較差[1]。但是,比起單獨吃青蒿素來說,直接吃青蒿葉卻可以把清除瘧原蟲的能力提高5倍[15]。

為什麽直接吃青蒿葉效果會更好呢?我們從藥物的體內過程來看看它的科學合理性。

藥物的體內過程,包括藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolisM)和排泄(excretion),即所謂的ADME。藥物的體內過程決定藥物的血液濃度和靶部位的濃度,影響藥效起始時間、強弱或作用持續時間。血漿中的藥物濃度(血藥濃度),是藥物發揮藥效的關鍵,而藥物的體內過程對於血藥濃度影響巨大。同一藥物成分由於制備工藝、原料來源等不同,雖然是同劑量的成分,不同制劑所體現的血藥濃度不同,產生的治療效果也不同。有趣的是,在青蒿素劑量一致的情況下,口服青蒿葉後血漿中的青蒿素含量是單獨口服青蒿素的40倍以上[16]。

這個結果是怎麽產生的呢?我們從ADME過程細細分析。

首先,口服給藥的胃腸道吸收是產生藥物療效的重要前提。雖然青蒿素的特殊結構使其溶解性受到了限制,但是青蒿中揮發油類化合物,可以使青蒿素在消化液中的溶解度提高4倍[17]。而且青蒿整體給藥時,腸道通透性比青蒿素單體給藥高出37%。這表明,青蒿中的其它化合物可以促進青蒿素的胃腸道吸收[14]。

當藥物吸收進入血液後,就由迴圈系統運送至體內各臟器組織,這一過程稱為藥物的分布。血漿蛋白是體內有效的藥物運輸載體,藥物與血漿蛋白的結合作用影響藥物的分布、代謝、藥效及毒副作用等。直介面服青蒿葉使得組織器官中的青蒿素含量比單獨服用青蒿素顯著增加[18]。雖然青蒿葉中的青蒿乙素、青蒿酸以及東莨菪內酯本身並沒有抗瘧活性[19],但它們能夠影響青蒿素與血漿蛋白的結合,從而改變青蒿素在體內的蛋白質儲存和轉運[20]。這也可能是組合用藥情況下,青蒿素血藥濃度-時間曲線下面積增加3.7倍且抗瘧藥效提升4倍的原因之一[21]。

藥物的代謝和排泄統稱為消除。藥物代謝過程,是指藥物被機體吸收之後,在體內各種酶及體液環境作用下發生的一系列化學反應,導致藥物化學結構上的轉變,如果藥物的代謝速度太快,療效就不能持久甚至不能發揮應有藥效。細胞色素P450酶(CYP450)是藥物代謝中最重要的酶系,參與催化60種以上的代謝反應。青蒿素在肝臟中的代謝主要是由CYP2B6,CYP3A4介導,而青蒿中的其它化合物,可以抑制它們的活性,從而減緩青蒿素轉變為不具抗瘧活性的代謝物的速度,使其在體內停留的時間更長,以增強抗瘧活性。直到青蒿素在8小時之後清除,在血漿及組織中都不再能檢測到青蒿素及其主要代謝產物[22]。

劃重點:直介面服青蒿葉可以將青蒿素的抗瘧效果提高5倍,青蒿中的其它化合物可以顯著提高青蒿素的生物利用度,起到協同增效的作用。

結語:青蒿素的成功是無數醫藥工作者努力付出的結果,也為中藥青蒿各成分間協同增效的抗瘧機制研究奠定了重要基礎。中藥發揮藥效作用的物質基礎是生物體內的活性物質組合,體現的「多組分多靶點」特性,已逐漸成為新藥研發的主流模式之一。相信中藥在未來人類的健康事業中將發揮更加重要的作用。

原創不易,轉載請標明出處!

參考文獻

[1] 郭宗儒.青蒿素類抗瘧藥的研制[J].藥學學報,2016,51(01):157-164.

[2] ICIPE.[cited 2014 May 25] Whole-leaf Artemisiaannua-based antimalarial drug: reporton proof-of-concepts studies. 2005.Available from:URL:

[3] Hien TT. Anoverview of the clinical use of artemisinin and its derivatives in thetreatment of falciparum malaria in Viet Nam. Trans R Soc Trop Med Hyg. 1994;88Suppl 1:S7-S8. doi:10.1016/0035-9203(94)90461-8

[4] McIntosh HM,Olliaro P. Artemisinin derivatives for treating severe malaria. CochraneDatabase Syst Rev. 2000;1998(2):CD000527. doi:10.1002/14651858.CD000527

[5] Elfawal MA,Towler MJ, Reich NG, Weathers PJ, Rich sM. Dried whole-plant Artemisia annuaslows evolution of malaria drug resistance and overcomes resistance toartemisinin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(3):821-826.doi:10.1073/pnas.1413127112

[6] Daddy NB,Kalisya LM, Bagire PG, Watt RL, Towler MJ, Weathers PJ. Artemisia annua driedleaf tablets treated malaria resistant to ACT and i.v. artesunate: Casereports. Phytomedicine. 2017;32:37-40. doi:10.1016/j.phymed.2017.04.006

[7] Robyn L. vanZyl,Sammy T.Seatlholo,Sandy F. van Vuuren,Alvaro M. Viljoen. The BiologicalActivities of 20 Nature Identical Essential Oil Constituents[J]. Journal ofEssential OilResearch,2006,18(sup1):129-133.

[8] Weathers PJ,Towler M, Hassanali A, Lutgen P, Engeu PO. Dried-leaf Artemisia annua: Apractical malaria therapeutic for developing countries?. World J Pharmacol.2014;3(4):39-55. doi:10.5497/wjp.v3.i4.39

[9] Yeung S, VanDamme W, Socheat D, White NJ, Mills A. Cost of increasing access to artemisinincombination therapy: the Cambodian experience. Malar J. 2008;7:84. Published2008 May 20. doi:10.1186/1475-2875-7-84

[10] O'Connell KA,Gatakaa H, Poyer S, et al. Got ACTs? Availability, price, market share andprovider knowledge of anti-malarial medicines in public and private sectoroutlets in six malaria-endemic countries. Malar J. 2011;10:326. Published 2011 Oct31. doi:10.1186/1475-2875-10-326

[11] de Vries PJ, deVries PJ, Nguyen GC, de Goeje P,de Goeje P. Production and Application ofArtemisinin in Vietnam. Institute of Materia Medica, Viet Nam and theUniversity of Amsterdam: Gioi Publishers. 1999.

[12] RBM Activepharmaceutical ingredient requirements for the manufacture of ACTs.

[13] WHO, 2016.Malaria Fact

[14] DesrosiersMR,Weathers PJ. Artemisinin permeability via Caco-2 cells increases aftersimulated digestion of Artemisia annua leaves. JEthnopharmacol.2018;210:254‐259. doi:10.1016/j.jep.2017.08.038

[15] Elfawal MA,Towler MJ, Reich NG, Golenbock D, Weathers PJ, Rich sM. Dried whole plantArtemisia annua as an antimalarial therapy. PLoS One. 2012;7(12):e52746.doi:10.1371/journal.pone.0052746

[16] Weathers PJ,Arsenault PR, Covello PS, McMickle A, Teoh KH, Reed DW. Artemisinin productionin Artemisia annua: studies in planta and results of a novel delivery methodfor treating malaria and other neglected diseases. Phytochem Rev.2011;10(2):173-183. doi:10.1007/s11101-010-9166-0

[17] Desrosiers MR,Weathers PJ. Effect of leaf digestion and artemisinin solubility for use inoral consumption of dried Artemisia annua leaves to treat malaria. JEthnopharmacol. 2016;190:313-318. doi:10.1016/j.jep.2016.06.041

[18] Desrosiers MR,Mittelman A, Weathers PJ. Dried Leaf Artemisia Annua Improves Bioavailabilityof Artemisinin via Cytochrome P450 Inhibition and Enhances Artemisinin EfficacyDownstream. Biomolecules. 2020;10(2):254. Published 2020 Feb 7.doi:10.3390/biom10020254

[19] 紀曉光,孫雅潔,王京燕,楊嵐,屠呦呦.青蒿化學成份及其與青蒿素伍用對鼠瘧的藥效學研究[J].寄生蟲與醫學昆蟲學報,2008,15(04):198-201

[20] 王滿元,張超,李靜,李朝霞,龔慕辛.青蒿截瘧組合物與牛血清白蛋白的交互作用[J].高等學校化學學報,2014,35(02):309-313

[21] Zhang C, GongMX, Qiu F, Li J, Wang MY. Effects of arteannuin B, arteannuic acid andscopoletin on pharmacokinetics of artemisinin in mice. Asian Pac J Trop Med.2016;9(7):677-681. doi:10.1016/j.apjtm.2016.05.004

[22] Desrosiers MR,Mittelman A, Weathers PJ. Dried Leaf Artemisia Annua Improves Bioavailabilityof Artemisinin via Cytochrome P450 Inhibition and Enhances Artemisinin EfficacyDownstream. Biomolecules. 2020;10(2):254. Published 2020 Feb 7.doi:10.3390/biom10020254

[阿特曼]:XX有xxxxxx的功效,因為裏面有xxxxxxx成分。

[圍觀] :真這麽厲害,為什麽不把這些成分提取甚至合成出來直接變成藥物啊?

[阿特曼]: 對哦。為什麽啊?

好氣哦,這些分子式明明這麽普通,為什麽這麽自信。

不哭,我們來看一篇關於青蒿素的文獻,擴充套件一下思路(PMID28864166)。

前情:青蒿素療效確切,但是生物利用度很低,所以目前臨床廣泛使用的是它的衍生物。但是研究發現,直介面服黃花蒿的葉子,能夠提高青蒿素的生物利用度,甚至把血漿中的藥物濃度提高40倍。

於是各路人馬從ADME等多個角度展開調查,試圖解開謎團。其中有一項研究,就利用了Caco-2細胞模型,來討論葉子整體給藥對青蒿素腸道通透性的影響。

先說結果:黃花蒿葉子裏有能夠提高青蒿素腸道通透性的成分,但是這些化學物質單獨使用,並沒有改變通透性的能力。甚至黃花蒿的揮發油還會降低通透性破壞細胞緊密性。

研究者選取了兩個黃花蒿品種用於實驗,一個是青蒿素和黃酮含量都比較高的正常品種,另一個是突變品種,缺少腺毛,沒有青蒿素,黃酮等成分含量也很低。也就是說,他們把主要的成分直接從植物裏敲除了。

結果表明,當以正常黃花蒿整體給藥時,可以把青蒿素的腸道通透性提高37%,而突變品種並沒有這種能力。看來是正常黃花蒿葉子裏的其他成分起到了促進的作用了。

到底是什麽呢?那就把黃花蒿中已知的一些能夠促進吸收的單體成分往突變品種裏加了試試吧。

但是他們試了槲皮素、蘆丁、半齒澤蘭素、山奈酚、紫花牡荊素、異牡荊素、芹菜素、多糖、綠原酸、迷叠香酸以及能夠明確提高青蒿素生物利用度的青蒿乙素、青蒿酸以及東莨菪內酯,都沒能提高青蒿素的腸道通透性。

既然揮發油能夠增加青蒿素在消化液裏的溶解度,那再看看是不是揮發油吧。

研究人員找來了兩種揮發油成分差異很大的黃花蒿,用不同的揮發油在不同濃度下都試試。但是加了揮發油之後,不僅沒有提高Papp, 甚至還令Papp 和TEER都急劇下降,說明破壞了細胞完整和緊密性。

到底是哪個具體的成分造成的呢?

繼續把揮發油中的主要成分樟腦、案樹腦、石竹烯單獨加進去檢測,又發現它們對青蒿素的Papp和TEER值沒有影響。但如果把揮發油和青蒿素加入到突變品種裏再試驗呢?Papp正常了,但是TEER還是下降了。

所以,總揮發油會破壞細胞完整和緊密性,但是其中的主要單體並沒有影響。黃花蒿的植物基質可能會抵消了揮發油引起的腸道通透性下降,但不能抵消其引起的完整和緊密性的降低。

小結:只有完整的黃花蒿葉子,才可以增加青蒿素的腸道通透性,而各種化合物組合的形式並沒有這種效果。

好浪漫,這簡直就是「她什麽都好,可她不是你」。

所以,為什麽一鍋草藥湯能治病,但是裏面有確切藥理活性的單體化合物,並沒有逐一開發成為藥品呢?原因很多,但是在得到最終的答案之前,至少我們有一種新的解題思路啦。

另外,開口就是安慰劑的,應該還是書讀的太少。

註釋:青蒿素是由腺毛分泌的。文獻中用到的單體化合物都進行了檢測,突變體除了有綠原酸之外,其他都沒有檢測到。黃酮不是揮發油。Papp和TEER是兩個指標,用來評測通透性和完整性的。

第四次修改—

之前介紹了「青蒿盡服」的PACT新思路,這個事兒還有個前傳。

青蒿素衍生物類的抗瘧藥物,雖然臨床上療效顯著,但是價格對於瘧疾高發區的人們來說還是太貴了。非洲農村仍然有大量人口因為負擔不起治療費用而死亡,2015年約90%的瘧疾死亡發生在撒哈拉以南非洲,其中70%是5歲以下兒童。

隨著耐藥性的出現,WHO不得不呼籲停售單一的青蒿素類藥物,推廣青蒿素聯合療法ACT,也就是在青蒿素類藥品的基礎上,還要搭配其他半衰期較長的抗瘧藥物。ACT的成本大約是傳統單一療法的5至24倍。那就更治不起了。

因此,在一些瘧疾流行的地方,人們迫切需要負擔得起的治療瘧疾的藥物。而作為提取青蒿素的原材料,黃花蒿以茶飲的方式被廣泛使用。也就是用沸水沖泡幹燥的黃花蒿葉片,作為日常茶飲來預防和治療瘧疾。雖然這樣喝也有一定的效果,但是長期低劑量攝入青蒿素也會引發較高的臨床復發率,增加瘧原蟲耐藥性甚至發生相關疾病的風險。

那怎麽辦呢?研究者們就又想到了中國1600年前黃花蒿的用法,也就是【肘後備急方】裏的「青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之」。由於這一方法與傳統中藥的煎煮使用不太一樣,研究人員就決定看看,這個「絞汁盡服」是不是能獲得更多的青蒿素用於治療瘧疾。

結論:用古代中醫文獻裏記錄的絞汁方法,能夠獲得比黃花蒿茶飲更多的青蒿素。

文獻的原話是:這些結果清楚地證明了中國古代醫學文獻中描述的絞汁和搗汁的方法是從草藥中提取青蒿素的有效方法。

這些結果包括:

1.(浸泡絞汁)比(沸水+幹燥葉片)的方法獲得的青蒿素多出3-5倍。

→絞汁比茶飲更利於獲得青蒿素。

2.浸泡12小時後絞汁,獲得的青蒿素(72.6 mg/L)多於浸泡2小時(45.9 mg/L)。

→絞汁前的浸泡更利於獲得青蒿素。

3. 除了「絞汁」中的青蒿素外,浸泡藥材的水中也含有青蒿素(6.55和13.2 mg/L)

→古法中,浸泡後剩下的液體和絞汁很可能都會被吃掉,也因此獲得更多的青蒿素。

這可能是由於青蒿素主要儲存在植物的腺毛中,絞汁的方法一方面能將腺毛壓碎,另一方面腺毛中的其他揮發油成分也有助於青蒿素的溶出。黃花蒿在浸泡過程中吸收水分,也會導致腺毛腫脹而更脆弱,更容易壓碎。

他們還另外試驗了一種研磨的方法,研缽搗碎+用手擠壓,這種方法雖然獲得的青蒿素含量更高(293 mg/L),但是一方面工作量較大,另一方面,得到的深綠色粘稠汁液,並沒有絞汁來的可口。

至此,浸泡、絞汁、盡服,都有了一定的科學性。[酷]

這項研究旨在分析絞汁法與泡茶法中,青蒿素提取效率的差別,但是在後續的研究中又進一步發現,青蒿素的含量並不完全決定了黃花蒿的抗瘧效率,黃花蒿中的其他成分在抗瘧過程中,也有十分重要的貢獻。

好的,1600年前的中醫文獻,再次給了現代人指引。

Wright CW, Linley PA, Brun R, Wittlin S, Hsu E. Ancient Chinese methods are remarkably effective for the preparation of artemisinin-rich extracts of Qing Hao with potent antimalarial activity. Molecules. 2010 Feb 4;15(2):804-12. doi: 10.3390/molecules15020804. PMID: 20335947; PMCID: PMC6257115.

接下來是一些牢騷。不想看的可以略過

評論區很多人在跟我探討青蒿素到底是不是中藥。卻沒有意識到我這個文章真正表述的東西,尤其是第三次和第四次修改的時候所發表的文章的參照,是真的讓我震驚和害怕。幾乎全是外文文獻。青蒿,中醫用了一兩千年的藥材。青蒿素,建國七十年來唯一一次獲得諾貝爾生理學或醫學獎的藥物,無論中醫還是西醫。這對於中國來講都是一個非常高的成就。然而後續研究呢?幾乎是外文文獻。

有人說我因為民族主義去自豪,自嗨,無腦粉。我沒有自豪,甚至我現在感覺很害怕。西方人可以意識到多靶點的去治療疾病。西方人可以意識到青蒿中不是只有青蒿素一個在起作用。西方人可以意識到中藥湯劑,植物成分不是非要明確某一種化合物去治療疾病。甚至西方人都可以意識到去試驗一下「青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之」這句話到底有沒有效果。而國內的輿論環境呢?沒有。沒有人去思考這句話到底能不能治病,效果如何,全都靠著方肘子的造謠說,青蒿中青蒿素含量低,不能用,不好使。靠青蒿絞汁治病撐死你。

然而西方人意識到的東西,現在國內卻認識不到。中醫認識到了,但是被不斷打壓和拋棄,稱之為偽科學。然而國內的西醫認識不到。所以這些青蒿內其他化合物協同作用實驗的論文只能去找外文的文獻。口服青蒿全葉和純青蒿素效果對比的論文我也之能去尋找外文文獻。就連中醫典籍的話語需要靠外國人的文章才能夠證明。最關鍵的是我還找不到內容類似的國內的實驗論文。真是諷刺。

在知乎裏面一提到多靶點,多組分,多通路就被認為是中醫偽科學的延伸,之後嗤之以鼻。只要提到網格藥理學,配伍用藥,增效減毒。就是一堆中醫黑沖上來反復重復著相似的問題。

有趣,真的有趣。

開心就好吧。

第五次修改—轉載芋頭微博

正好可以完整的回答一下評論區的一些問題。例如青蒿素算西藥還是中藥?

中國國家藥典2010年版把藥物大致分三部份:

一部:收載藥材和飲片、植物油脂和萃取物、成方制劑和單味制劑等,品種共計2165種,其中新增1019種(包括439個飲片標準)、修訂634種;

二部:收載化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等,品種共計2271種,其中新增330種、修訂1500種;藥典三部收載生物制品,品種共計131種,其中新增37種、修訂94種。

三部:收載生物制品,品種共計131種,其中新增37種、修訂94種。

青蒿素在國家藥典裏歸入二部,也就是說歸入「化學藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料」。

有些人以此為據,說青蒿素收入藥典二部,所以是西藥。不急不急~問題遠遠沒有那麽簡單……我們查一查,發現國家藥典二部還收錄的有什麽:

1、天然的化合物:如樟腦(天然)等等【1】

2、來自天然植物、非現代提取工藝制作的化合品:如劃破罌粟果實,幹燥其乳狀液制作的阿片等等【2】

3、透過以上1、2制作而成的化合品:如復方樟腦酊、阿片類等等【3】

4、包含一部藥物的化合品:如含有冰片的復方莪術油栓等等【4】

5、包含作為藥用輔料物質:麥芽糖【5】

………………

如果以二部藥品就是西藥的邏輯,那麽天然樟腦就是西藥!麥芽糖那這個邏輯是啥我不知道了,大家自己想去。

如果說以現代工藝化學成分提取的純化合品是西藥的話,那麽在二部的阿片類算什麽?

所以啊,單純以二部三部來作為西藥標準,就會有很多毀三觀的事情發生。哈哈哈哈哈哈……

有人說:「青蒿素是國藥準字H頭,所以是西藥!」

呵呵~以國藥準字H頭為準,那麽復方甘草片、大黃碳酸氫鈉片【6】、黃連素、復方薄荷腦鼻用吸入劑、爐甘石洗劑【7】、遠誌糖漿【8】、炎琥寧註射液【9】、復方桔梗遠誌麻黃堿片Ⅰ【10】……等就算是西藥咯!還有啊,上面所舉有些藥物,內含藥用物質(非輔料)可是明確歸入藥典一部哦,比如大黃、遠誌浸膏等 ,原來大黃屬於西藥啊~~。國藥準字H頭,只能說明這些藥物是按化藥條例管理。國家官方、法律條文乃至國家藥典,從未說過國藥準字H頭的藥物不是中藥!

有人說:「青蒿素是純化合品,成分單一,化學結構明確,所以是西藥!」

呵呵!如果說是成分單一的純化合品是西藥的話,那麽收錄國家藥典一部的冰片(合成龍腦)、膽礬(CuSO4·5pO)、輕粉(Hg2Cl2)、硫磺(S8)、石膏(CaSO4.2pO)、砒霜(As2O3)是西藥? 國藥準字號Z頭的黃楊寧(C26p6N2O)是西藥?

有人說:「青蒿素是是植物藥提純過的,套用了現代科技,應該屬於西藥!」

呵呵,那中藥註射液也使用了現代科學技術,別算是中藥。疫情期間被黑出翔的連花清瘟膠囊也是西藥。中藥顆粒劑也用了現代科技,也是西藥。別玩雙標哦。

那究竟青蒿素是中藥還是西藥?

這問題在學術界還真有不同學術觀點,有些人認為青蒿素的主流使用理論依據是西醫理論、其深度研發與制造也是用現代科技與西醫理論的,所以是西藥。而有些人認為,青蒿素的研發線索是從中醫古籍來的,是繼承中醫治病經驗而成,是中藥與現代科技結合的標桿、是中藥一條創新發展方向的標誌,而其使用上未必不可以使用中醫理論來,所以應該是中藥。真是公說公有理,婆說婆有理。

但是無論怎麽樣的學術觀點,每個人都應該有一個同一時間內貫徹始終的標準。不應當搞雙標,或以目的為標準(比如某類群體的標準:藥好就是西藥,藥有管理問題或者其他問題就一定是中藥!中藥有效,一定加了西藥;西藥出事,其實那是中藥……反正中藥就不好~)呵呵!

個人淺見,中西藥物分類標準無非三種:歷史分類、理論運用分類和管理分類。

1、 歷史分類,大家很容易理解了,就是依據傳統用藥歷史,以傳統用藥主體群體為分。比如通寧、阿司匹林其傳統歷史主要是西醫所用,故為西藥。這種分類適合於傳統藥物。

2、理論運用分類,以使用者所用理論作為劃分。學術上,本人支持該分類:藥物傳統使用、給藥形式不應作為藥物分屬中西藥物的絕對標準,這不符合學術發展觀念,也限制自己的發展之路。

如此分類,哪家都可以可以海納百川,融會新知,不斷探索促進學術的發展。但是這種以臨床一線個體操作為主的分類,會因醫生認識不同而產生分歧,不適合管理,只適合於學術範疇。

3、管理分類,就是以國家相關法律法規、公告、政策為是。由國家委派專業人士依據國情制定標準,劃分藥物。(如今藥典管理分類雖未明說劃分中藥西藥,但是標準劃分依然有問題,已造成一定程度的混亂,原因見上。個人認為國家藥典應以藥物形狀、來源、工藝等依次進行標準劃分,以天然藥(礦藥、植物藥、動物藥)、化藥、生物制劑等劃分為是,不宜參以中西藥物劃分為標準,極易產生混亂)

從業者可以有各自的學術觀點,但是,對於普通老百姓來說,重點不是中藥還是西藥,而是看療效。如果是想要知道,看國家官方認定即可。

以下列舉關於青蒿素定位的國家政府官網、國家政府直屬機構官網、國家官方報道的連結一二:

1、國家官方將「青蒿素」認定為中藥的報道,屢見不鮮:

a、「2002中醫藥現代化國際科技大會在成都召開李嵐清副總理致信祝賀」——「這次會議也將充分展示新中國成立以來中國中醫藥事業的發展成就:中醫藥學術水平顯著提高,開發出抗瘧藥物青蒿素等一批在國際上有影響的中藥新品種」【11】

b、為了生命之樹常青—中國中醫藥發展事業成就綜述 ——抗瘧的青蒿素,救治了世界各地無數瘧疾患者【12】

c、人民網「抗瘧新藥青蒿素」——「青蒿素是中國獨有的一種抗瘧新藥,它因為有著許多獨特、神秘的藥效而成為中國中藥的一枝奇葩」【13】

2、中國官方青蒿素的國際合作(包括學術)與計畫研發,幾乎全部由國家中醫藥管理局及中醫界人士主導:

a、國家中醫藥管理局國際合作司在京召開了「青蒿素復方快速控制瘧疾計畫研討會」【14】

b、國家中醫藥管理局推薦的中醫大主導的研究青蒿素計畫,獲得2005年度國家科學技術進步獎目錄

c、【一定要讓中國的青蒿素抗瘧藥惠及全球-李國橋先進事跡】如今國際公認最有效、最有價效比的青蒿素復方是名老中醫李國橋帶頭的、至今國內唯一不間斷堅持青蒿素研究的團隊研制。

e、國家將屠呦呦獲2011年度拉斯克臨床醫學獎列為2011年度中醫藥十大新聞,並由國家中醫藥管理局釋出

3、國家將青蒿素列為中藥產業管理與發展

a、國家中藥現代化科技產業(廣東)基地透過科技部驗收——第四代復方青蒿素抗瘧新藥「粵特快」在國際上產生重要影響。

b、「【中醫藥國際科技合作規劃綱要】釋出暨「中醫藥國際科技合作計劃」正式啟動」——「科技部今年將投入1億元,與國外聯合啟動該計劃首批50個中醫藥國際科技合作計畫。這些計畫以治療重大疾病的藥品研發為重點,包括治療瘧疾的青蒿素系列藥品、戒毒用中藥、治療腫瘤和防治愛滋病中藥的研發等「

…………

結論:

1、是中藥還是西藥,學術上無非歷史、理論運用分類,管理上以國家官方認定為是。

2、青蒿素等新藥,你用中醫理論指導使用,它就是中藥;你按西醫理論指導使用,它就是西藥。老百姓問:那青蒿素究竟是什麽藥,我們說:國家報道定性、對外宣傳、學術管理、研發都說是中藥,聽國家的。

有人說,中藥?青蒿素不是H開頭嗎?我說,回看上面,請你別選擇性閱讀,呵呵。

參照與截圖:

【1】 國家藥典2010年版二部:樟腦(天然)

【2】國家藥典2010年版二部:阿片

【3】國家藥典2010年版二部:復方樟腦酊及阿片類

【4】國家藥典2010年版二部:復方莪術油

【5】國家藥典2010年版二部:麥芽糖

【6】大黃碳酸氫鈉片 國藥準字H頭 主要成分:每片含大黃0.15克、碳酸氫鈉0.15克、薄荷油0.001毫升。

【7】爐甘石洗劑 國藥準字H頭 主要成分:每1000毫升含爐甘石150克、氧化鋅50克、甘油50毫升。

【8】遠誌糖漿 康必得藥業 國藥準字p1022466

【9】炎琥寧註射液 國藥準字H頭 主要成分為炎琥寧。本品有清熱解毒及抗病毒作用。(中醫理論清熱解毒~國藥準字H頭~西藥~呵呵)

【10】復方桔梗遠誌麻黃堿片Ⅰ 國藥準字H頭主要成分:每片含桔梗流浸膏0.08毫升、遠誌流浸膏0.05毫升、甘草浸膏55毫克、鹽酸麻黃堿5毫克、茴香油0.001毫升。(甘草浸膏等、桔梗流浸膏、遠誌流浸膏可是全部國藥Z開頭哦!~這裏復方桔梗遠誌麻黃堿片Ⅰ 國藥準字H頭~西藥~呵呵)

【11】2002中醫藥現代化國際科技大會在成都召開李嵐清副總理致信祝賀

【12】為了生命之樹常青—中國中醫藥發展事業成就綜述

【13】人民網「抗瘧新藥青蒿素」

【14】國家中醫藥管理局國際合作司在京召開了「青蒿素復方快速控制瘧疾計畫研討會」