1582年，明朝兵部尚书，右都御史兼两广总督陈瑞代表万历皇帝，正式通知定居在澳门的葡萄牙人，宣布官方认可葡萄牙人租用澳门土地，并允许葡萄牙人在澳门实行自治。与此同时，陈瑞强调澳门作为明朝的领土，虽然实行与明朝不一样的制度，但要想长期共存，前提必须是在明朝官方框架内遵守相关法规，至此也奠定了明朝对澳门的管理思路，一直到明朝灭亡。
首先在行政层面，尽管葡萄牙人在澳门可以自行选举产生地方长官和议事会议员，但最后拍板仍由明朝广东省香山县知县来决定。作为明朝在澳门行使主权的象征，葡萄牙人每年要向香山知县缴纳500两白银地租，同时葡萄牙人内部事务香山知县虽然不具体插手，交由葡萄牙人地方长官和议事会处理，但是若有违法行为，香山知县将出面予以制止。其中在1625年，葡萄牙人擅自在澳门修建城墙和炮台，香山知县闻讯后立即派人予以拆除，并对葡萄牙人地方长官和议事会进行训诫。为了防止葡萄牙人打天高皇帝远的算盘，香山知县除了每年视察澳门一次以外，还专门在澳门设置守澳官，起到日常行政管理与监督作用。
其次在军事层面，明朝在澳门设有驻军。截止到1621年，明军澳门兵营位于前山寨一带，共有陆兵700人，水兵1200人，外加大小战舰共50艘。而明朝驻军起到的作用一方面是把守澳门与内地之间的关隘，严防葡萄牙人非法入境，另一方面是负责澳门整体防务工作。至于日常治安，则由葡萄牙人负责，其警卫部队人数在100人左右。
第三在经济层面，葡萄牙人需要向明朝广东官府缴纳税收，同时外国商船前往澳门做生意也需要由明朝批准。不过葡萄牙本国商船可由澳门地方长官自行管理，同时商业税的五分之一允许进贡给葡萄牙国王，剩余部分则留作市政经费，用于澳门的建设。
第四在司法层面，尽管葡萄牙人在澳门享有一定特权，包括自行选派预审法官，审理一般性质的案件，同时重大案件由葡萄牙本土派遣的王室大法官进行审理，但是司法的最终解释权在明朝广东官府。如果明朝认为葡萄牙人审理案件不合规，可由香山知县和两广总督进行驳回或重申，并且还明确规定葡萄牙法官在澳门审理案件不得与大明律相违背。至于生活在澳门的明朝居民，所有案件一律由明朝审理，葡萄牙人不得过问。
总而言之，明朝对澳门的管理既尊重了葡萄牙人自治传统，也有效行使了主权。更为关键的是，澳门之所以在明朝中后期成为亚洲贸易重要港口，也与葡萄牙人认可明朝的管理并和明朝官方紧密合作有关。虽然澳门与明朝内地制度不同，但两制的前提首先是认可一个明朝的原则，只有在明朝框架内实行自治，才能保障澳门的繁荣，1644年明朝灭亡以后，这一管理模式也被南明和清朝所接受，令澳门躲过了战乱纷争，继续发挥在贸易领域的东西方沟通桥梁作用。
