隨著醫療科技日新月異的發展，一種名為CAR-T細胞療法的創新性癌癥治療方法正引領著腫瘤治療領域的新浪潮。它以其精準定位、高效殺傷的獨特優勢，吸引了全球科研人員與患者的目光。然而， CAR-T療法的核心——其多樣化的靶點選擇， 正是這場生命科學革命中的關鍵「金鑰」。近年來不斷累積的臨床數據證實了 CAR-T細胞療法在血液系統腫瘤治療中的安全性與有效性。實體腫瘤的生物學特性更為復雜，高腫瘤異質性等特點使 CAR-T 細胞的靶點選擇充滿挑戰。醫學研究者們正在不斷探索實體腫瘤惡性表型所必需的合適靶點、尋找最佳抗原組合和治療方案。
自從 2021年阿基侖賽註射液、瑞基奧侖賽註射液 先後在中國獲批上市， 2022年西達基奧侖賽獲美國FDA批準 上市， 2023年靶向BCMA CAR-T療法-伊基奧侖賽註射液及靶向CD19的納基奧侖賽註射液 在中國紛紛獲批上市，這表示CAR-T療法已然進入井噴期。
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根據國家藥審中心及企業公告梳理，人民日報健康客戶端的記者發現，目前國內在研的CAR-T產品超過25款，其中包括傳奇生物、科濟生物、藥明巨諾、森朗生物、馴鹿醫療、西比曼生物、信達生物等。
CAR-T療法在多種血液腫瘤領域，如 白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等 癌種中，表現出不俗的療效。在實體瘤方面如 胃癌、肝癌、結直腸癌等 領域也取得了卓越的成績。隨著針對實體瘤的CAR-T治療的臨床試驗數量不斷增加，現對這些試驗進行總結，以探索 基於特定腫瘤微環境選擇合適靶點的方法。 如下圖為針對不同的癌癥的抗原分類。
胃癌、胰臟癌：Claudin18.2
Claudin18.2(CLDN18.2)是Claudin蛋白質家族的一員，位於細胞膜表面，正常情況下僅低水平表達於胃粘膜分化上皮細胞，但在病理狀態下，
Claudin18.2在多種腫瘤中有的表達顯著上調，包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫瘤。
此外，CLDN 18.2活化還可見於
食道癌、卵巢癌和肺腺癌中，因此是具有潛力治療癌癥的熱門靶點。
作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041從2019年首次亮相就驚艷世界，其顯著的療效展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景。
腫瘤病竈完全消失或大幅緩解，CT041挑戰胰臟癌效果驚艷！
2023年9月21日，科濟藥業宣布該公司自主研發的靶向Claudin18.2的CAR-T細胞CT041治療轉移性胰臟癌的兩個病例報告已釋出在9月9日的【血液學與腫瘤學雜誌】期刊上。
值得一提的是，這兩則典型病例很具有代表性， 全部都是化療失敗、全身轉移、經歷過一二線治療失敗的難治性胰臟癌患者。 在參加實體瘤CAR-T療法CT041臨床試驗後， 均得到不同程度的腫瘤病竈大振幅縮小，甚至完全消失！ 再次印證了這款裏程碑式CAR-T療法的驚艷療效！
典型病例1
一名58歲的女性 胰臟癌患者，伴有肺及淋巴結轉移 。該患者先後經歷一線白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱和二線伊立替康聯合5-氟脲嘧啶治療後失敗。經檢測其Claudin18.2表達為2+/70%後入組CT041臨床試驗。
在進行氟達拉濱、環磷醯胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預處理後，患者於2021年9月接受CT041細胞輸註。輸註後患者出現2級細胞因子釋放症候群（CRS），在接受托珠單抗後恢復。根據RECIST v1.1標準， 患者腫瘤評估達到部份緩解（PR），肺部轉移竈明顯縮小。
典型病例2
一名75歲的高齡女性胰臟癌患者，於2019年5月接受了手術切除，診斷為pT2N0期胰臟癌。術後隨訪5個月時發現肺轉移。自2019年12月開始一線S-1單藥化療，在行手術野姑息性放療期間肺部轉移。經檢測其Claudin18.2表達為3+/60%後入組CT041臨床試驗。
在進行氟達拉濱、環磷醯胺、白蛋白紫杉醇方案清淋預處理後，患者於2021年7月輸註CT041細胞輸註。輸註後患者出現2級CRS，經托珠單抗治療後恢復。 患者在CT041輸註後第4周進行首次腫評即達到部份緩解（PR），後肺部靶病竈進一步消失達到完全緩解。截至2023年7月末次隨訪時患者仍處於持續緩解狀態。權威腫瘤專家表示：此次CT041的初步數據顯示，CAR-T療法對胰臟癌的治療具有相當大的潛力，即使是對既往多種治療方案失敗的患者也是如此。希望CT041在將來有可能改變胰臟癌和其他實體瘤的治療格局，讓我們拭目以待！
目前急招B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、T細胞白血病（T-ALL）、急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肝癌、胰臟癌、結直腸癌、間皮瘤、卵巢癌等癌種！
想要評估病情是否能夠接受CAR-T療法可將病理報告、治療經歷及出院小結等送出至無癌家園醫學部進行初步評估！
詳情請戳：
2023年5月18日，專註於治療血液惡性腫瘤和實體瘤的創新CAR-T細胞療法公司科濟藥業， 宣布公司已啟動CT041在美國的2期臨床試驗的患者入組 ，用於治療既往接受過至少二線治療失敗的CLDN18.2表達陽性的晚期胃癌/食管胃結合部腺癌（GC/GEJ）的患者。
2023年4月20日，CT041已獲得國家藥品監督管理局的IND批準用於CLDN18.2表達陽性的胰臟癌術後輔助治療。
肝癌：GPC3
磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一種膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖， 在正常細胞表達較少，GPC3起到調控細胞外基質生長和細胞分化的作用。GPC3在肝細胞癌或卵巢透明細胞癌，卵黃囊癌等生殖系統腫瘤中表達，其在肝細胞癌中的表達率達74.8%， 而在正常肝組織內幾乎無表達，成為肝癌 CAR-T 治療新的理想靶點。 這表明在肝細胞癌中GPC3的表達越高，預後越差。
晚期肝癌患者無癌生存超7年！國研CAR-T療法突飛猛進
2023年10月12日，科濟藥業宣布其自主研發的靶向GPC3的CAR-T細胞治療晚期肝細胞癌（HCC）的兩例患者的臨床療效。該臨床試驗結果刊登在【Cancer Communications】上，2例晚期肝細胞癌患者在入組時合並下腔靜脈癌栓，其中1例伴有腹膜後淋巴結轉移，預後治療結局不理想。
在臨床試驗中，一名患者接受肝內復發腫瘤和下腔靜脈癌栓局部治療（微波消融和Gamma刀）後，接受了靶向GPC3蛋白的CAR-T細胞治療，半年後AFP（甲胎蛋白）降至正常水平，影像學復查未見明顯活性腫瘤。另一名患者透過局部治療（微波消融和Gamma刀）控制了肝內腫瘤、下腔靜脈癌栓和腹膜淋巴結轉移瘤，同時接受了CAR-T細胞治療。
令人欣喜的是， 這兩例患者在經局部治療聯合CAR-T細胞輸註後效果顯著，在長期隨訪期間均呈無瘤狀態，兩人無瘤生存已超過7年。在整個隨訪期間，兩例患者只接受了口服抗乙肝病毒藥物治療，沒有接受其他癌癥治療。
卵巢癌、上皮樣間皮瘤：間皮素（Mesothelin）
間皮素是一種腫瘤相關抗原，在上皮樣間皮瘤、胰臟癌、卵巢癌、膽管癌和胃癌等多種惡性腫瘤細胞上過表達，而在大多數正常組織中幾乎沒有表達。
間皮素（MSLN）在腫瘤中的表達非常廣泛，約有95%惡性間皮瘤，80%~85%胰臟癌，68.8%卵巢癌和53%肺癌表達間皮素。MSLN高表達調控了多種細胞訊號通路，並與腫瘤增殖、侵襲和不良預後有密切聯系。MSLN也是三陰性乳癌特征性標誌物，而三陰性乳癌對單抗藥物幾乎無敏感性，MSLN CAR-T細胞有望成為三陰性乳癌僅有的免疫治療藥物。
卵巢癌
國際知名雜誌【Journal of Hematology & Oncology】刊登了中國醫學研究者們的一項成功改造CAR-T技術的臨床研究，研究中提及的CAR-T產品選擇的靶點有 mesothelin（MSLN，又稱為間皮素，可以套用於多種上皮癌癥，比如惡性間皮瘤、胰臟癌、胃癌、卵巢癌等）。
其中1例晚期胰臟癌患者，接受的是靜脈回輸的CAR-T治療，治療後全身的病竈，基本都實作了代謝活性完全消失。
結直腸癌：GCC19
GCC19CART專門靶向並清除表達結直腸癌腫瘤標記物GCC的癌細胞。公開資料顯示，靶向鳥苷酸環化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）屬於受體鳥苷酸環化酶家族中的一員，是鳥苷酸、尿鳥苷酸和大腸桿菌腸毒素的受體，在胃腸道的液體和離子穩態中起關鍵作用。 大約80%的結直腸癌患者腫瘤中GCC表達陽性。 GCC在正常組織中的表達僅限於腸道內腔上皮細胞頂端，不在其他組織器官中表達，近年來研究發現， GCC在原發性結直腸癌細胞中穩定表達，而在轉移性結直腸癌細胞中異常高表達，被認為是轉移性結直腸癌的特異性標誌分子之一。
初步臨床療效優於標準療法！斯丹賽實體瘤CAR-T直擊結直腸癌
在2023年10月22日舉行的歐洲腫瘤年會（ESMO）上，上海斯丹賽生物公司將以壁報的形式匯報GCC19CART的最新數據。
會上，斯丹賽將做基於自主研發的CoupledCAR®平台技術開發的正選候選產品GCC19CART的報告，該產品被開發用於治療復發/難治性結直腸癌(R/R mCRC)患者。
2022年4月19日，上海斯丹賽生物宣布，其開發的 實體瘤CAR-T產品GCC19CART被美國食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。
GCC19CART是一款自體CAR-T治療產品，是用於治療復發難治轉移型結直腸癌（R/R mCRC）的實體腫瘤領先療法。 不得不說，這項殊榮讓CAR-T療法在攻克實體瘤的道路上又邁出了堅實的一步，可喜可賀！
據無癌家園小編獲悉，在此次ESMO會議上，斯丹賽將會重點介紹來自中國5家臨床中心2個劑量爬坡試驗組21例患者的數據，驗證了GCC19CART產品的安全性和初步療效。其中13例患者以1級劑量(1x106 cells/kg)入組，8例患者以 2級劑量(2x106 cells/kg) 入組。
根據實體腫瘤療效評價標準（RECIST1.1），兩種劑量水平的 總體客觀緩解率(ORR)為28.6%(6/21） ，即21例受試者中有6例透過治療後觀察到腫瘤體積縮減達到30%； 1級劑量組客觀緩解率(ORR)為15.4%(2/13) ， 2級劑量組客觀緩解率為50%(4/8)。中劑量組的中位隨訪時間（mOS）已經超過24個月，明顯優於FDA批準的標準療法的三線藥物（mOS僅為6-8個月）。該項研究的初步結果顯示，GCC19CART在復發/難治性轉移性結直腸癌患者中顯示出與劑量相關的良好的臨床初步療效以及可控的安全性。
1級劑量組CRC-03-08患者的治療情況
肺癌：EGFR
表皮生長因子受體（EGFR）是一種酪胺酸激酶受體，約在50%的成人原發性膠質母細胞瘤中存在，此外，也可作為非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌等癌種的靶點。
前列腺癌：前列腺特異性膜抗原（PSMA）
PSMA是一種II型跨膜蛋白，通常在腎小管和十二指腸中表達，並特異性地表達於前列腺癌上皮細胞。 在前列腺癌組織中，PSMA的表達明顯上調。
研究顯示， PSMA在超過90%的前列腺癌細胞表面都出現了過表達（比正常前列腺細胞高100~1000倍） ， 並且在晚期和去勢抵抗性前列腺癌患者癌細胞中表達水平更高。 因此，PSMA稱為前列腺癌診斷及治療的重要靶點。
前列腺癌
2022年2月17日，在2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統癌癥專題研討會（ASCO GU）上，Poseida Therapeutics公司公布了其 自體CAR-T細胞療法P-PSMA-101 ，在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1期臨床試驗的中期結果。
截止到2021年12月31日，共納入17例轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，其中可評估患者14例。值得一提的是， 這些患者平均接受七線治療，自診斷以來的平均中位時間為6.4年。
試驗的關鍵結果包括：
71%（10/14） 的患者腫瘤標誌物前列腺特異性抗原 （PSA）水平明顯下降；
36%（5/14） 的患者 PSA水平下降＞50%；
1例患者顯示腫瘤完全消除， 並 保持10個月以上 的持久緩解；
一些患者的活體組織檢查證實， 幹細胞記憶T細胞（Tscm） 這種產品的性質可使CAR-T細胞定向轉運到骨骼中，這 對前列腺癌等易骨轉移的疾病非常重要。
P-PSMA-101表現出良好的安全性和耐受性。
乳癌、胃癌等實體瘤：HER2
人表皮生長因子受體-2（HER2）是一種大分子的I型跨膜蛋白，又稱ErbB2，是ErbB受體家族的一員。 HER2最早出現在乳癌的研究中 ，乳癌紅基因突變容易導致HER2陽性，並且HER2高表達欲腫瘤低預後、低無病生存期有關， HER2也高表達在部份膀胱癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胰臟癌和非小細胞肺癌中。
HER2在大約10%的胃癌中過表達， 針對Her2的單複制抗體Herceptin也已經被批準用於Her2過表達的胃癌中。近期臨床前研究顯示，CAR-T-HER2細胞對HER2+的胃癌細胞具有特異性的殺傷效果。
結直腸癌：癌胚抗原（CEA）
癌胚抗原（CEA）最初發現於 結腸癌和胎兒腸組織 中，後被證實廣泛存在於內胚葉起源的消化系統腫瘤，比如 胃癌、肝癌、胰臟癌（超75%）、結直腸癌（60%）。 一項臨床前研究顯示，靶向CEA的CAR-T細胞可以誘導胃癌細胞發生雕亡。
例如，第三軍醫大學錢程教授團隊曾報道了CEA CAR-T細胞在10例晚期結直腸癌患者中的臨床效果，其中7例患者疾病穩定，2例出現明顯腫瘤縮小，所有患者均觀察到血清CEA不同程度下降。
神經母細胞瘤：神經節苷脂（GD2）
GD2是一種表面糖脂抗原，在神經母細胞瘤、星形細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肉瘤、黑色素瘤等多種腫瘤細胞中高表達，而在正常組織中表達受限，主要在神經元細胞體和間充質幹細胞上低水平表達，因此成為CAR-T的理想靶點。
Louis等學者第一次構建了GD2靶向的CAR-T細胞治療神經母細胞瘤，I期臨床試驗結果顯示，19例患者中有3例患者完全緩解，除輕微疼痛外無明顯不適。2016年，在貝勒醫學院公布的一項GD2 CAR-T細胞臨床試驗的結果中，11例神經母細胞瘤患者中有5例獲得疾病穩定，經後續補充治療2例獲得完全緩解。
目前， GD2 CAR-T細胞在實體瘤中的療效最為顯著，並有希望成功進入III期臨床試驗，成為第一個進入III期臨床試驗的實體瘤CAR-T細胞靶點。
胃癌、胰臟癌：上皮細胞黏附分子（EpCAM）
EpCAM是一個過表達在多種腫瘤的跨膜糖蛋白，被認為是一種潛在的腫瘤幹細胞標誌物，有超過90%的胃癌過表達EpCAM，但是EpCAM也表達於胰腺等組織，所以針對EpCAM的單複制抗體在臨床中可引發胰腺炎，故針對EpCAM的CAR-T必須註意這樣的風險。
膠質母細胞瘤：EGFRvIII
表皮生長因子受體變體Ⅲ（EGFRvⅢ）是一種膠質母細胞瘤相關特異性抗原，是膠質母細胞瘤治療的理想靶點。EGFRvⅢ由部份細胞外結構域的框內缺失導致，在正常組織中不表達，具有腫瘤特異性和免疫原性表位。在人EGFRvⅢ陽性膠質母細胞瘤的移植模型中，EGFRvⅢCAR-T對野生型 EGFR 缺乏反應性，並可顯著延遲腫瘤進展。
胃癌、肝癌、胰臟癌：黏蛋白1（MUC1）
MUC1是一種跨膜黏蛋白，廣泛過表達在胃癌、肝癌、胰臟癌，目前已經廣泛開展了抗MUC1的CAR-T治療臨床試驗。
Posey等學者是最早構建腫瘤MUC1靶向的CAR-T細胞的團隊之一，在2016年他們就透過動物實驗驗證了MUC1 CAR-T對胰臟癌、乳癌、非小細胞肺癌、白血病細胞等多種癌細胞又辨識殺傷作用。
國內楊林教授團隊曾報道過1例MUC1 CAR-T細胞治療精索細胞癌的臨床試驗，患者出現腫瘤縮小和瘤竈內壞死，試驗中無不良反應發生。
除了上述小編提到的熱門靶點外，還有很多治療靶點，特整理如圖所示。
中國CAR-T細胞臨床試驗進入井噴期，或彎道超車！
美國臨床試驗數據庫Clinicaltrials數據顯示，截至2023年11月10日，中國CAR-T細胞療法臨床研究數量達到655個，居世界第一，這也是中國首次在一個新藥研發領域走到國際前列。其中，傳奇生物的西達基奧侖賽、科濟藥業的Claudin18.2 CAR-T都達到全球領先水平。此外，還有多公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術，初步數據優異，有望獲得全球市場。
2021年中國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發展方向之一。CAR-T療法主要在於改造T細胞來使其辨識腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。
希望不久的將來，能夠在國內外醫學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！
本文為無癌家園原創
