【第四十五期】AI+藥物研發領域一周資訊

前言

AIDD Pro 根據國內外各大網站以及人工智能藥物設計主流新聞網站及公眾號，從 AIDD會議、AIDD招聘，重大科研進展、行業動態、最新報告釋出等角度，分析挖掘了每周人工智能輔助藥物設計領域所發生的、對領域技術發展產生重大推動作用的事件，旨在幫助 AIDD領域研究人員和業內人士及時追蹤最新科研動態、洞察前沿熱點。如果您覺得符合以上要求的內容我們有遺漏或者更好建議，歡迎後台留言。

科研進展

1. 2022年9月2日【 蛋白質-配體 】J. Chem. Inf. Model. | PLA-MoRe：透過綜合分子表示的蛋白質-配體結合親和力預測模型
2. 2022年9月2日【 分子動力學模擬 】J. Chem. Inf. Model. | 透過分子動力學模擬和生物檢定探索ACE2與Delta和Omicron Spike蛋白三聚體的結合親和力和機制
3. 2022年9月2日【 機器學習 】J. Phys. Chem. B | 廣泛酶促反應的綜合機器學習預測
4. 2022年9月1日【 SARS-CoV-2 】ACS Biomater. Sci. Eng. | 基於氧化鋅納米棒的電化學免疫傳感器用於檢測恢復期和接種疫苗個體中抗 SARS-CoV-2 棘蛋白的抗體
5. 2022年9月1日【 酶抑制劑 】ACS Med. Chem. Lett. | 高效和口服大環肽作為 HIV-1 蛋白酶抑制劑：mRNA 顯示衍生的點選到前導最佳化
6. 2022年9月1日【 納米藥物 】ACS Nano | 用於癌癥治療的刺激響應前藥納米系統的新興策略
7. 2022年8月31日【 分子對接 】ACS Omega | 分子對接、分子動力學模擬和自由能計算深入了解 VS-4718 和粘著斑激酶之間的結合機制

具體資訊：

1.【 蛋白質-配體 】

準確預測蛋白質-配體對的結合親和力是藥物發現的重要組成部份。由於確定結合親和力的濕實驗室實驗既昂貴又耗時，因此已經提出了幾種用於結合親和力預測的計算方法。在化合物的表示上，大多數方法只關註 SMILES 等結構特性，而忽略了生物活性特性。在這項研究中，我們提出了一種名為 PLA-MoRe 的新模型來預測蛋白質-配體結合親和力，該模型代表基於結構和生物活性特性的化合物，主要包含三個特征提取器。首先，構建了一個基於圖同構網絡的結構特征提取器來學習分子圖的表示。其次，我們設計了一個基於自動編碼器的生物活性特征提取器來整合多源生物活性資訊，包括化學、目標、網絡、細胞和臨床。上述兩部份旨在分別學習化合物在結構和生物活性方面的表示。然後，我們構建了一個序列特征提取器來學習蛋白質序列的嵌入。三個提取器的輸出被連線起來並饋送到一個完全連線的網絡中進行親和力預測。我們將 PLA-MoRe 與三種最先進的方法進行了比較，並進行了消融研究以測試模型每個部份的作用。進一步的註意力視覺化表明，我們的模型具有定位結合位點的潛力，這可能有助於解釋相互作用的機制。這些結果證明PLA-MoRe具有競爭力和可靠性。資原始碼可在 GitHub 儲存庫 https:// github.com/QingyuLiaib/ PLA-MoRe 中免費獲得。

連結網址：https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acs.jcim.2c00960

DOI：https:// doi.org/10.1021/acs.jci m.2c00960

2.【 分子動力學模擬 】嚴重急性呼吸系統症候群冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 的五種主要變體已經出現，並在控制大流行方面提出了挑戰。其中，目前占主導地位的變種，即Omicron，已經引起了對其傳染性和抗體中和的嚴重關註。然而，很少有研究關註突變對 Omicron S 蛋白三聚體與宿主血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 結合的動態相互作用網絡的影響。在這項研究中，我們進行了分子動力學 (MD) 模擬和酵素結合免疫吸附分析法 (ELISA)，以探索野生型 (WT)、Delta 和 Omicron S 蛋白三聚體與 ACE2 的結合強度和機制。結果表明，兩種變體的S蛋白三聚體對ACE2的結合能力均有不同程度的增強，表明可能具有更高的細胞傳染性。能量分解和蛋白質-蛋白質相互作用網絡分析表明，突變位點和保守位點都透過各種相互作用對整體親和力的增加產生影響。透過生物層幹涉法 (BLI) 實驗確定的 KD 值和預測的 Delta 和 Omicron 的 RBD 與 mAb HLX70 的結合自由能表明，這兩種變體可能具有逃避 mAb 的高風險。這些結果不僅有助於理解S蛋白三聚體-ACE2的結合強度和機制，而且對藥物，特別是抗體的開發也有幫助。

連結網址：https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acs.jcim.2c00881

DOI：https:// doi.org/10.1021/acs.jci m.2c00881

3.【 機器學習 】新的酶功能存在於越來越多的未註釋蛋白質序列中。新酶的發現對於擴充套件代謝工程可用於生物合成功能化合物的途徑是必要的。因此，已經開發了各種機器學習模型來預測酶促反應。然而，預測未包含在訓練數據中的未知反應的能力尚未得到澄清。為了涵蓋不確定和未知的反應，模型必須證明更廣泛的反應類別。在這裏，我們建立了 16 個使用各種機器學習演算法（包括深度神經網絡）開發的擴充套件酶反應預測模型。與我們之前的研究相比，預測效能的改進表明更新的方法對於預測酶反應更有效。總體而言，使用組合受質-酶-產物資訊訓練的深度神經網絡模型表現出最高的預測精度，Macro F1 分數高達 0.966，並且對訓練數據中未包含的未知酶反應具有穩健的預測。與先前報道的模型相比，該模型可以預測更廣泛的酶促反應。這項研究將有助於發現用於生產有用物質的新酶。

連結網址：https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acs.jpcb.2c03287

DOI：https:// doi.org/10.1021/acs.jpc b.2c03287

4.【 SARS-CoV-2 】

即使在 COVID-19 大流行 2 年多之後，在未來的全球浪潮或區域爆發中可能再次出現期間，對快速、廉價和準確的測試的研究對於控制和避免 SARS-CoV-2 在全球範圍內的傳播仍然至關重要.評估 COVID-19 的血清學反應可能有利於人群水平的監測，支持新型疫苗的開發和評估不同免疫計劃的有效性。這可能與廣泛使用的滅活全病毒疫苗特別相關，例如 CoronaVac，它產生較低滴度的中和抗體。並且對老年人和免疫功能低下的特定人群顯示出較低的療效。我們開發了一種阻抗式生物傳感器，該傳感器基於將 SARS-CoV-2 重組三聚體棘蛋白（S 蛋白）固定在氧化鋅納米棒 (ZnONR) 修飾的氟摻雜氧化錫基底上，用於 COVID-19 血清學檢測。由於靜電相互作用，帶負電荷的 S 蛋白透過物理吸附被固定。在每個修飾步驟測量免疫傳感器的電化學響應，並透過掃描電子顯微鏡和電化學技術進行表征。我們使用來自 COVID-19 恢復期個體的血清樣本、接種 CoronaVac 疫苗的 SARS-CoV-2 感染陽性或無陽性結果以及來自健康誌願者的大流行前樣本作為對照，成功地評估了改性 ZnONR 電極的適用性。進行 IgG 抗 SARS-CoV-2 棘蛋白的 ELISA 進行比較，並使用 ELISA 檢測季節性冠狀病毒（HCoVs）的 IgG 抗 RBDs 來測試免疫傳感器檢測的特異性。使用 ZnONR 免疫傳感器未檢測到與 HCoV 的交叉反應，更有趣的是，與陰性 ELISA 結果相比，該傳感器具有更高的靈敏度。結果表明，ZnONRs/spike-modified 電極對恢復期和接種疫苗的樣本顯示出敏感的結果，並顯示出作為人群評估和監測血清轉化和血清陽性率的工具的極好潛力。

連結網址：https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acsbiomaterials.2c00509

DOI：https:// doi.org/10.1021/acsbiom aterials.2c00509

5.【 酶抑制劑 】

人類免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 蛋白酶對於病毒傳播至關重要，其抑制劑是關鍵的抗 HIV-1 候選藥物。在這項研究中，我們使用基於結構的藥物設計方法，透過 X 射線晶體結構分析和改進的代謝穩定性，從確定的命中大環肽開始，發現了一種新型 HIV-1 蛋白酶抑制劑（化合物 16），具有強大的抗病毒活性和口服生物利用度 透過針對 HIV-1 蛋白酶的 mRNA 展示。我們發現透過在胺基酸的 α 位引入甲基來提高大環肽的蛋白水解穩定性對於表現出強大的抗病毒活性至關重要。此外，在含有牛磺膽酸的溶液中具有中等代謝穩定性和溶解度的大環肽表現出理想的血漿總清除率和口服生物利用度。這些方法可能有助於成功發現和開發口服生物可利用的肽藥物。

連結網址：https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acsmedchemlett.2c00310

DOI：https:// doi.org/10.1021/acsmedc hemlett.2c00310

6.【 納米藥物 】前藥是化學修飾的藥物分子，在給藥前是無活性的。給藥後，它們原位轉化為母體藥物並誘導作用機制。前藥的開發在生物利用度、靶向性和減少副作用方面升級了傳統藥物治療。尤其是在癌癥治療中，前藥的套用取得了顯著的治療效果。從早期的偶然發現到如今針對性的功能設計，前藥在藥物設計中的重要性不言而喻。目前，研究刺激響應啟用機制、調節體內刺激強度、設計納米級前藥制劑是促進前藥開發的主要策略。在這篇綜述中，我們從這三個方面對刺激響應性前藥納米系統的最新前沿研究進行了展望。我們還討論了此類前藥未來發展的前景和挑戰。

連結網址：https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acsnano.2c05379

DOI：https:// doi.org/10.1021/acsnano .2c05379

7.【 分子對接 】

粘著斑激酶 (FAK) 是一種 125 kDa 的非受體酪胺酸激酶，在許多癌癥中起重要作用。因此，小分子靶向FAK被認為是有希望用於癌癥治療的。一些FAK抑制劑已被報道為潛在的抗癌藥物，並已進入臨床開發階段；例如，VS-4718目前正在進行臨床試驗。然而，缺乏 VS-4718 與 FAK 結合的晶體結構數據阻礙了這種抗癌劑的最佳化。在這項工作中，透過分子對接和分子動力學模擬獲得了 VS-4718/FAK 相互作用模型。VS-4718/FAK 的結合自由能也使用分子力學廣義波恩表面積法計算。發現胺基嘧啶基團與鉸鏈環的C502殘基形成氫鍵，而T環的D564殘基與醯胺基團相互作用。此外，I428、A452、V484、M499、G505 和 L553 殘基與 VS-4718 形成疏水相互作用。因此，獲得的結果提供了對人類 FAK 和 VS-4718 之間相互作用的更好理解。基於獲得的結合機制，設計了 47 種新化合物以靶向人 FAK 的腺苷 5'-三磷酸結合口袋，並進行整體對接以評估這些修飾對抑制劑結合親和力的影響。這項工作還有望為基於 VS-4718 的潛在未來目標設計策略提供更多見解。

連結網址：https:// pubs.acs.org/doi/10.102 1/acsomega.2c03951

DOI：https:// doi.org/10.1021/acsomeg a.2c03951

藥企動態

1. 2022年9月10日【 阿斯利康 】阿斯利康「達格列凈片」新適應癥申報上市
2. 2022年9月8日【 博安生物 】博安生物首個創新藥CD25單抗獲批臨床
3. 2022年9月7日【 望石智慧 】望石論文：JCIM | AI+靜電式互補函數助力藥物分子活性最佳化
4. 2022年9月7日【 禮來 】降糖重磅炸彈：禮來GIP/GLP-1雙激動劑tirzepatide在國內申報上市
5. 2022年9月7日【 Zealand Pharma 】諾和諾德與Zealand簽訂first-in- class低血糖新藥商業化合作
6. 2022年9月7日【 羅氏 】羅氏2.5億美元引進PD-1調節IL-2療法
7. 2022年9月6日【 羅氏 】主攻「不可成藥」靶點！羅氏達成合作
8. 2022年9月5日【 禮新醫藥 】禮新醫藥LM-101在華申報臨床

各動態具體資訊：

1.【 阿斯利康 】

9月10日，CDE網站顯示，阿斯利康SGLT2抑制劑達格列凈片新適應癥上市申請獲受理，推測為：用於射血分數保留的心衰（HFpEF）。

達格列凈是一款鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，最初由百時美施貴寶（BMS）開發。目前，達格列凈已在全球獲批4項適應癥，包括2型糖尿病、1型糖尿病（歐盟和日本，但歐盟已撤回）、射血分數降低的心衰（HFrEF）和慢性腎病。2017年3月，該產品在中國上市，用於治療2型糖尿病成人患者；2021年2月擴充套件新適應癥，用於治療HFrEF成人患者；2022年9月2日，又獲批了慢性腎病適應癥。

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2.【 博安生物 】近日，綠葉制藥集團旗下子公司博安生物自主開發的CD25全人單複制創新抗體BA1106已獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心批準開展臨床試驗，成為國內首個進入臨床階段，用於治療實體瘤。

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3.【 望石智慧 】2022年9月7日，望石團隊在JCIM上發表了「Modified Electrostatic Complementary Score Function and Its Application Boundary Exploration in Drug Design」 相關成果。該成果利用深度學習介入，提出新的靜電勢互補函數計算，並引入了兩種新的參數約束條件，在控制計算成本前提下，得到了計算精度接近量化計算的快速高精準模型。該模型中函數的預測精度遠超行業內常用函數，且可直接套用於分子活性相關的藥物研發場景中。

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4.【 禮來 】9月7日，CDE官網顯示，禮來的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體雙重激動劑Mounjaro(tirzepatide)上市申請獲受理，用以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。Mounjaro是近10年來，首個新糖尿病藥物類別。

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5.【 Zealand Pharma 】9月7日，Zealand Pharma宣布，已與諾和諾德簽訂了一項全球特許和開發協定，共同推進Zegalogue註射液（dasiglucagon）的商業化。

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6.【 羅氏 】9月7日，Good Therapeutics宣布已與羅氏簽訂合並協定。透過此次收購，羅氏將擁有該公司管線中創新、條件性啟用、受PD-1調節的IL-2療法，以及開發PD-1調節的IL-2受體激動劑療法的技術平台專有權。

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7.【 羅氏 】

9月6日，PhoreMost 宣布已與羅氏達成了多項關於靶點發現的相關合作。根據協定，PhoreMost將獲得預付款，並有資格獲得基於臨床前成功的裏程碑付款。2020年，PhoreMost與勃林格殷格翰也達成了多項合作。

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8.【 禮新醫藥 】

9月5日，據CDE公示，禮新醫藥遞交LM-101註射液臨床試驗申請獲承辦。LM-101單抗由禮新醫藥自主研發，主要用於治療實體瘤和血液瘤患者，靶點尚未披露。

9月2日，禮新醫藥LM-305的臨床試驗申請獲CDE承辦，此前已在美國獲批臨床，是全球首個進入臨床開發階段的靶向GPRC5D的ADC。

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會議資訊

1. 2022年9月14-16日 BFC Group舉辦 第8屆BFC-國金證券醫藥健康產業商務發展與投資合作交流會
2. 2022年9月16日 上海杉互健康科技有限公司舉辦 第5屆中國IRT論壇暨新藥數智化論壇
3. 2022年9月22-23日 智藥邦舉辦中國AI藥物研發大會
4. 2022年10月13-14日萬怡醫學舉辦 第五屆小分子創新藥開發與合作大會
5. 2022年12月1-3日 中國生物發酵產業協會舉辦 2022第十屆上海國際生物發酵產品與技術裝備展覽會

各會議具體詳情和參會方式：

第8屆BFC-國金證券醫藥健康產業商務發展與投資合作交流會

主辦方 ：BFC Group

會議時間 ：2022年9月14-16日

會議地點 ：上海

會議主旨： 會議旨在於醫療健康產業領域搭建為企業間尋找商務發展合作，為投資機構尋找投資機會的平台。

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第5屆中國IRT論壇暨新藥數智化論壇

主辦方 ：上海杉互健康科技有限公司

會議時間 ：2022年9月16日

會議地點 ：南京

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中國AI藥物研發大會

主辦方 ：智藥邦

會議時間 ：2022年9月22-23日

會議地點 ：上海

會議主旨： 大會將介紹AI藥物研發領域的最新進展與前沿實踐，討論AI和機器學習方法在藥物研發中使用的關鍵機會和最新突破，分享AI初創公司、制藥公司、高校和科研院所、AI公司、監管機構等多方的重要經驗和觀點，促進AI藥物研發領域的交流與合作，共同推動制藥技術和產業的發展。

會議入場券： 1880元/位

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第五屆小分子創新藥開發與合作大會

主辦方 ：萬怡醫學

會議時間 ：2022年10月13-14日

會議地點 ：上海揚子江麗笙精選酒店

會議主旨 ：大會以「技術革新引領小分子藥物新浪潮」為主題，特邀60+領袖講者，800+行業專家聚焦最前沿的技術和行業資訊，以主旨報告、圓桌討論、VIP歡迎晚宴、一對一商務對接等多種形式，打造全方位產學研資訊交流合作平台。

會議入場券： 588元/人

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2022第十屆上海國際生物發酵產品與技術裝備展覽會

主辦方 ：中國生物發酵產業協會

會議時間 ：2022年12月1-3日

會議地點 ：上海新國際博覽中心

會議主旨 ：為了更好地迎合行業發展，助力生物發酵相關企業把握市場機遇與挑戰，將為生物發酵全產業鏈提供線上線下國際性貿易洽談空間，為生物技術產業創新發展助力，迎接生物產業新藍海。

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招聘資訊

1. 英飛智藥 招聘 藥物化學研究員，AI藥物設計演算法研究員 。工作地點：蘇州； AI藥物設計演算法研究員 。工作地點：北京。
   
2. 劑泰醫藥 招聘 分析科學家 (MJ000010)，制劑科學家-脂質/納米粒 (MJ000057)，制劑研究員 (MJ000063)，制劑研究員 (MJ000062) 。工作地點：杭州。
   
3. 望石智慧 招聘 計算化學研究員，CADD研究員，資深藥學產品經理 。工作地點：北京； 藥化總監，生物資訊研究員 。工作地點：上海。

各公司介紹，投遞方式：

英飛智藥

北京英飛智藥科技有限公司，是一家以創新藥物為目標，以人工智能為驅動的初創公司。英飛智藥打造自主知識產權的AI+新藥研發平台——智藥大腦TM，智藥大腦V1.0擁有業界領先的候選藥開發成功率，將創新候選藥的開發周期從3-6年縮短到6個月至2年。智藥大腦TM致力於高效批次開發自主創新藥物品種，也為醫藥企業提供先進的技術服務和知識產權解決方案。

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劑泰醫藥

劑泰醫藥（METiS）是以人工智能驅動藥物遞送以及制劑開發的新創公司，由美國工程院院士和多位MIT科學家領銜，獲峰瑞、紅杉、源碼、光速、五源等資本支持。METiS致力於成為新藥遞送的設計師——集合高通量試驗平台、人工智能計算、新形態核酸藥物遞送等技術，透過提高藥物生物可利用度、穩定性以及開發新劑型、新載體系統等方式，達到更好的藥效效果，設計具有臨床差異性的制劑新藥。同時，聚焦於KCE/NCE、核酸藥、505b2研發，以滿足臨床需求。

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北京望石智慧科技有限公司

望石智慧（StoneWise），成立於2018年，是一家致力於用人工智能驅動新藥研發的科技公司。結合人工智能、計算化學、計算生物學、量子化學和藥物化學等多學科，打造世界領先的新型藥物研發平台，提升新藥研發中的效率和成功率。

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