導讀
天然糖和碳水化合物含有許多具有類似反應性的羥基。因此，化學家通常依賴繁瑣的多步驟保護基策略，將這些可再生原料轉化為合成糖苷所需的糖給體。然而，直接將天然糖轉化為復雜的糖苷仍然是一項重要的挑戰。本文介紹了一種光誘導的方法，透過均裂（自由基）化學，實作了天然醣類化合物位點和立體選擇性的糖基化，繞過了不必要的羥基保護和去保護。此過程類似於生物合成中透過區域控制生成瞬時糖基給體，然後在光啟用下與親電體進行自由基交叉偶聯。透過對單糖和寡糖的異頭位選擇性官能化，這種無需保護基的「封端和糖基化（cap and glycosylate）」方法提供了獲取一系列代謝穩定的糖基化合物的簡便途徑。由於糖給體的化石相容性，該方法還擴充套件到了直接蛋白質轉譯後的糖基化修飾。
正文
碳水化合物廣泛分布於細胞中，並在許多生物過程中起著關鍵作用。自然界通常透過糖基化從而顯著改變分子的功能。由於它們的重要性，人們投入了大量精力來獲取這些醣類及其結合物，以更好地了解其性質、功能及其潛在的疾病相關作用，並推動醣類藥物的發現。由於從自然界中提取純樣品的難度，化學家們主要透過合成手段來獲得大多數醣類。為此，非酶化學糖基化提供了一條可靠的途徑來合成大量天然和非天然糖苷實體。然而，與酶促反應可以透過使用無保護的多羥基糖基供體實作高效的區域控制糖基化不同，現有的化學糖苷化方法精度較低，通常需要繁瑣的保護基策略來解決位點選擇性問題。這些方法的復雜性在現有的合成C-糖苷化合物的途徑中尤為突出。C-糖苷化合物在自然界中較為罕見，但作為O-糖苷的更穩定且生物活性更強的替代物，在開發治療癌癥、糖尿病和其他疾病的藥物方面越來越受到重視。目前報道的非酶化學C-糖苷化通常需要多步反應序列（包括羥基保護、功能化和去保護），涉及精細的反應控制和/或苛刻的反應條件，以將完全無保護的天然糖（自然界中最豐富的形式）轉化為包含異頭位離去基團（如鹵化物、酯、亞碸或碸）的糖基給體，進而透過碳-碳鍵形成反應生成所需的無保護C-糖苷化合物。與高度位點選擇性的酶促C-糖苷化相比，這些方法的使用缺陷和低效率限制了它們在合成糖化學中的套用，尤其阻礙了其在復雜生物條件下的進一步套用。因此，建立一種能夠直接耦合天然糖以進行廣泛糖基化的反應模式，獲取純的立體異構體的C-糖苷化合物及其他水解穩定且具有重要藥用價值的變體（如S-和Se-糖苷）以及C-連線的糖蛋白，一直是糖化學研究領域的重要目標。然而，由於效率、選擇性和化石相容性等眾多問題，一直未能實作該挑戰。
圖一. 背景介紹及反應設計
受生物合成S-糖苷化的啟發，其中S-糖基轉移酶透過區域選擇性的糖基轉移將端位磷酸化且無保護的核苷酸糖引入受體，從而形成穩定的S-糖苷鍵，作者推測可以采用仿生方法優先啟用和取代天然糖的環狀形式中的端位羥基（半縮醛）（cap）。這樣可以得到一個硫代糖苷中間體，在適當條件下可以進行立體控制的單步操作進行脫硫交叉偶聯，從而實作糖苷化（glycosylate）。就像在自然界中一樣，臨時生成的活化糖給體是無痕的。經過探索，作者發展了一種無金屬且無需保護基的天然糖的轉化反應，該方法透過溫和的光照條件下與各種親電體的自由基交叉偶聯，解決了該領域的長期問題。該反應可用於高效制備C-糖苷、S-糖苷Se-糖苷化合物以及O-糖苷。更重要的是，該方案適用於直接化學合成無保護的C-糖蛋白，這種轉譯後修飾方法補充了類似的生物O-和N-糖基化過程。
圖二. 天然醣類適用性拓展
在獲得最優條件，並且經過較為充分的機理研究後。作者首先對各種天然糖在標準條件下的適用性展開了考察。發現各種天然糖所衍生的糖給體在該反應條件下均有著較好的適用性，能以較高的收率和良好到優異的立體選擇性制備目標C-糖苷產物。這其中包括了常見的天然糖（19-21， 24），稀有糖（22-23），非天然糖（25），二糖（15，26-28）和寡糖（29）。此外，作者對親電偶聯試劑的受質適用性進行了探索，多種生物活性分子和短肽衍生的丙烯酸類化合物都有著較好的適用性（30-36）。其他不同類別的Michael受體也都有著較好的受質適用性（37-40），以及幾種非活化烯烴在標準條件下均有良好的受質適用性（41-43）。值得一提的是，烯集鹵代物、雜環芳烴、二硒化物和二硫化物都能以高立體選擇性獲得相應的無保護C-烯基（44）、C-雜芳基（45-47）、Se-（48、49）和S-（50-54）糖苷化合物。透過簡單的條件調整，苯酚類化合物作為受體以中等產率（17-43%）和>95:5 β:α選擇性獲得相應的O-糖苷化合物（55-59）。
圖三. 多種類別親電試劑的拓展
糖蛋白在生物學領域具有廣泛套用，由於糖蛋白在生物體內的廣泛存在，解鎖糖蛋白的生物學功能一直是化學生物學領域中的重點及難點問題。然而，由於蛋白轉譯後糖基化過程的可逆性，為進一步研究糖蛋白的生物功能帶來挑戰。若能透過化學方法獲取對於糖基水解酶穩定的C-糖蛋白，這將可能為研究生物體內O/N-糖蛋白的生物學功能提供新的思路。經過對反應條件進行重新改造，作者實作了在水相對多種蛋白的選擇性糖基化反應。該反應具有優異的普適性和化石相容性，可用於大小和折疊形式不同的蛋白受質。
圖四. 蛋白的化學糖基化修飾
總結
文獻詳情：
Direct radical functionalization of native sugars.
Yi Jiang, Yi Wei, Qian-Yi Zhou, Guo-Quan Sun, Xia-Ping Fu, Nikita Levin, Yijun Zhang, Wen-Qiang Liu, NingXi Song, Shabaz Mohammed, Benjamin G. Davis* & Ming Joo Koh*.
Nature (2024).
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07548-0
✦
