1582年，明朝兵部尚書，右都禦史兼兩廣總督陳瑞代表萬歷皇帝，正式通知定居在澳門的葡萄牙人，宣布官方認可葡萄牙人租用澳門土地，並允許葡萄牙人在澳門實行自治。與此同時，陳瑞強調澳門作為明朝的領土，雖然實行與明朝不一樣的制度，但要想長期共存，前提必須是在明朝官方框架內遵守相關法規，至此也奠定了明朝對澳門的管理思路，一直到明朝滅亡。
首先在行政層面，盡管葡萄牙人在澳門可以自行選舉產生地方長官和議事會議員，但最後拍板仍由明朝廣東省香山縣知縣來決定。作為明朝在澳門行使主權的象征，葡萄牙人每年要向香山知縣繳納500兩白銀地租，同時葡萄牙人內部事務香山知縣雖然不具體插手，交由葡萄牙人地方長官和議事會處理，但是若有違法行為，香山知縣將出面予以制止。其中在1625年，葡萄牙人擅自在澳門修建城墻和炮台，香山知縣聞訊後立即派人予以拆除，並對葡萄牙人地方長官和議事會進行訓誡。為了防止葡萄牙人打天高皇帝遠的算盤，香山知縣除了每年視察澳門一次以外，還專門在澳門設定守澳官，起到日常行政管理與監督作用。
其次在軍事層面，明朝在澳門設有駐軍。截止到1621年，明軍澳門兵營位於前山寨一帶，共有陸兵700人，水兵1200人，外加大小戰艦共50艘。而明朝駐軍起到的作用一方面是把守澳門與內地之間的關隘，嚴防葡萄牙人非法入境，另一方面是負責澳門整體防務工作。至於日常治安，則由葡萄牙人負責，其警衛部隊人數在100人左右。
第三在經濟層面，葡萄牙人需要向明朝廣東官府繳納稅收，同時外國商船前往澳門做生意也需要由明朝批準。不過葡萄牙本國商船可由澳門地方長官自行管理，同時商業稅的五分之一允許進貢給葡萄牙國王，剩余部份則留作市政經費，用於澳門的建設。
第四在司法層面，盡管葡萄牙人在澳門享有一定特權，包括自行選派預審法官，審理一般性質的案件，同時重大案件由葡萄牙本土派遣的王室大法官進行審理，但是司法的最終解釋權在明朝廣東官府。如果明朝認為葡萄牙人審理案件不合規，可由香山知縣和兩廣總督進行駁回或重申，並且還明確規定葡萄牙法官在澳門審理案件不得與大明律相違背。至於生活在澳門的明朝居民，所有案件一律由明朝審理，葡萄牙人不得過問。
總而言之，明朝對澳門的管理既尊重了葡萄牙人自治傳統，也有效行使了主權。更為關鍵的是，澳門之所以在明朝中後期成為亞洲貿易重要港口，也與葡萄牙人認可明朝的管理並和明朝官方緊密合作有關。雖然澳門與明朝內地制度不同，但兩制的前提首先是認可一個明朝的原則，只有在明朝框架內實行自治，才能保障澳門的繁榮，1644年明朝滅亡以後，這一管理模式也被南明和清朝所接受，令澳門躲過了戰亂紛爭，繼續發揮在貿易領域的東西方溝通橋梁作用。
