原創 圖靈基因 圖靈基因 2022-07-12 17:16 發表於江蘇
收錄於合集#前沿分子生物學機制
CAR-T細胞療法在治療兒童和成人白血病和淋巴瘤方面取得了成功。CAR-T細胞在對抗實體瘤方面並沒有取得同樣的成功，存在永續性和功能方面的問題。現在，聖裘德兒童研究醫院的科學家們報告說，他們已經發現了一種分子機制，在一項臨床前研究中，這種機制開啟了CAR-T細胞療法治療實體瘤的希望。
他們的研究結果發表在【Nature】雜誌上的一篇題為「cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate」的論文中。
研究人員寫道：「確定促進記憶T（Tmem）細胞的機制對於疫苗接種和抗癌免疫治療具有重要意義。使用基於CRISPR的vivo5中Tmem細胞生成負調節因子篩選，我們在此確定了哺乳動物典型BRG1/BRM相關因子（cBAF）的多種成分。」
「我們的工作從T淋巴細胞的基礎生物學延伸到可能的臨床套用，並在此過程中探索深層分子機制。」共同通訊作者、聖裘德免疫學系主任Doug Green博士說，「我們發現，就像我們中的許多人一樣，如果你是一個啟用的T細胞，那麽在你生命早期發生的事情可能會影響你以後的發育。我們發現，在T細胞啟用早期，蛋白c-Myc和復合物cBAF之間的相互作用會影響細胞的命運軌跡。」
「效應細胞完成一項工作，然後死亡。」Green解釋道，「記憶細胞粘附在周圍，可以產生效應細胞（同時維持記憶細胞池），因此它們可以發動持續的攻擊。因此，我們認為記憶細胞在消除腫瘤方面可能做得更好。」
Green的團隊最近表明，蛋白質c-Myc在親代T細胞中的分布可能對這一過程很重要。研究人員知道，含有更多c-Myc的子細胞會成為效應細胞。在這項研究中，研究小組發現蛋白質復合物cBAF（典型Brg1/Brg相關因子）與c-Myc相互作用。具有高cBAF和c-Myc濃度的子細胞成為效應T細胞。
共同通訊作者、St. Jude免疫學系Hongbo Chi博士研究了T細胞如何變成記憶細胞。Chi的實驗室使用基因篩選工具CRISPR來敲除基因並觀察對T細胞命運的影響。
「T細胞是癌癥免疫治療的基石。」Chi說，「人們一直對改善T細胞功能從而更好地治療癌癥感興趣。因此，我的實驗室對辨識T細胞記憶反應中的代謝驅動因素很感興趣。鑒於代謝和表觀遺傳途徑之間的相互作用，我們對T細胞記憶的表觀遺傳調節因子進行了體內CRISPR篩選。這使我們找到了cBAF。」
「我們正在研究啟用的T細胞中cBAF復合物的成分會發生什麽變化。」Green說，「與此同時，Chi實驗室一直在一個充滿分子的池塘裏捕魚，這些分子可能會影響細胞的命運，從而產生效應T細胞和記憶T細胞。當我們比較筆記時，我們意識到我們的獨立發現告訴我們一些有趣的事情，所以我們聯起手來進行了合作。」
這些小組合作證實了靶向cBAF復合物的多個部份會影響記憶T細胞的生成。研究人員發現了基因組中cBAF成分結合的確切位置，並行現cBAF促進了與效應細胞功能相關的基因的表達。
研究小組利用他們發現的分子資訊來提高CAR T細胞的功效。他們在CAR T細胞啟用期間套用了cBAF抑制劑以產生更多的記憶T細胞。在臨床前模型中，抑制劑處理的T細胞比未處理的細胞更好地控制腫瘤生長。經過處理的細胞存活時間更長，數量也更多。
「cBAF因子是增強CAR-T對癌癥治療效果的潛在靶點。」Chi說，「但我們的工作也表明，透過更好地了解基礎免疫生物學和T細胞功能，我們可以開發出更好的癌癥療法和其他疾病治療方法。」
