撰文 | 易
持續和及時地執行穩態調控對機體長期維持健康至關重要。在哺乳動物中，許多維持細胞、組織和系統穩態的過程表現出嚴格的24小時周期性，以確保其與日間變化保持一致。為了驅動這種節律性，哺乳動物幾乎在所有類別的細胞中表達一個晝夜節律鐘，位於下丘腦視交叉上核（SCN）的「中央」時鐘直接透過視網膜接收光訊號，使其能夠與外部（太陽）時間相一致，並隨後調節神經、激素和行為節律，使其它組織的「外周」時鐘與之同步。作為這一調節機制的補充，外周時鐘還直接接受外部環境訊號的輸入，以及來自其它外周時鐘的內部訊號。
然而，「中央-外周」、「外周-外周」生物鐘之間的通訊可能依賴於激素、代謝物以及神經訊號等中介物，但這些中介的確切性質仍不清楚。此外，細胞如何解析各種外部和內部訊號來調整節律性的相關機制也尚不清楚。
2024年5月2日，西班牙生物醫學研究所 Salvador Aznar Benitah、Thomas Mortimer 聯合西班牙巴塞隆拿馬爾醫院研究所 Patrick-Simon Welz 和龐培法布拉大學 Pura Munoz-Canoves 在 Cell Stem Cell 期刊上發表題為 The epidermal circadian clock integrates and subverts brain signals to guarantee skin homeostasis 的研究論文，構建了一個只有兩個節律的小鼠最小時鐘網絡：外周表皮時鐘和中央大腦時鐘。透過轉錄組學和功能表征，發現表皮生物鐘同時整合和顛覆大腦訊號，以確保表皮日常生理的及時執行，確定了外周組織生物鐘在系統輸入方面的把關功能。
為了分離腦：表皮時鐘通訊，作者利用Cre重組酶的組織特異性表達重建了不可或缺的核心時鐘成分Bmal1的內源性表達，從而重建了時鐘活動，並與其它方面的時鐘缺陷小鼠雜交，產生了在表皮和腦/SCN中均有重構時鐘的小鼠系，從而獲得了雙重重構小鼠模型用於研究大腦-表皮時鐘通訊，適合闡明大腦生物鐘對日常表皮生理的控制程度。
表皮的日常生理活動包括細胞周期、DNA修復、細胞分化和代謝途徑的節律性執行，這些共同維持了組織的完整性和功能。作者透過測定不同時鐘重構小鼠的表皮轉錄組的晝夜變化，以確定大腦生物鐘訊號在驅動日常表皮生理中的作用。在此過程中，作者以前所未有的詳細程度定義了哪些需要中央時鐘輸入訊號的節律性表皮生理過程，以及哪些需要更廣泛的外周時鐘網絡（即非中央時鐘）輸入訊號的表皮生理過程。具體而言，在增殖的表皮幹細胞中，細胞周期的及時終止依賴於大腦的中央時鐘訊號的摻入調節，而外周表皮生物鐘可以糾正或顛覆可能具有破壞性的輸入相關訊號，以確保DNA復制的最佳時間。因此作者提出外周組織生物鐘可以作為「看門人」，不僅整合了相關的全身訊號，還對可能不利於表皮持續穩態的訊號進行了門控。
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