尿素迴圈負責清除生物體內蛋白分解產生的含氮廢物。如果這種迴圈中缺少鳥胺酸氨甲酰轉移酶（ornithine transcarbamylase, OTC），氨的積累就會上升到有毒水平。OTC缺乏癥是尿素迴圈中最常見的疾病。直到現在，它還不能用藥物治愈。
OTC基因位於性染色體（X染色體）上。這意味著這種疾病的表現通常在女性新生兒（兩條X染色體）中較弱。然而，在擁有一條X染色體和一條Y染色體的男性新生兒中，OTC基因的缺陷會產生巨大的影響：在新生男孩中，由於OTC缺陷而導致的氨中毒往往是致命的。科學家們尋找方法在實驗室中測試針對OTC缺乏癥的藥物。
在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校、瑞士蘇黎世大學和伯恩大學的研究人員在一種復雜的過程中利用患者的皮膚組織產生了肝細胞。具體過程如下：從OTC缺乏癥患者以及對照組（健康人）中提取皮膚組織樣本。利用日本科學家山中伸彌開發的一種產生誘導性多能幹細胞（iPS）的方法，所提取的皮膚細胞經誘導後轉變為iPS細胞，以便它們能像胚胎幹細胞一樣發揮作用。相關研究結果近期發表在Hepatology期刊上，論文標題為「Aquaporin 9 induction in human ipsC-derived hepatocytes facilitates modeling of ornithine transcarbamylase deficiency」。
論文通訊作者、伯恩大學醫院兒科資深醫生Alexander Lämmle博士解釋說，「透過使用iPS細胞產生技術，我們成功地讓iPS細胞分化為肝細胞，其功能與來自患者的肝細胞基本相同。然而，我們觀察到，由iPS細胞分化而來的肝細胞（iPS-Hep）分泌的尿素明顯少於真正的健康肝細胞，這與ips-Hep是來自健康人還是尿素迴圈功能障礙的患者無關。」
由患者來源的人誘導多能幹細胞(iPS)分化而來的肝細胞(iPS-Hep)的尿素代謝受損，圖片來自Hepatology, 2021, doi:10.1002/hep.32247。
這些作者能夠確定這種行為的原因。iPS細胞的特點是完全缺乏水通道蛋白9（aquaporin 9, AQP9），即一種位於細胞膜表面的轉運蛋白。造成這種缺陷的原因是人工誘導的ips-Hep仍未成熟，具有胎兒的特征。
AQP9：人工誘導的ips-Hep功能的關鍵
水通道蛋白負責水分子和某些物質透過細胞膜的運輸。AQP9負責尿素的運輸。在下一步，這些作者開發出一種讓iPS-Hep表達AQP9的過程。結果就是表達AQP9的iPS-Hep改變了它們的行為。它們能夠將氨分解成尿素，並將尿素排出體外，就像健康的肝細胞一樣。這為ips-Hep的功能測試程式奠定了基礎。
利用ips-Hep測試治療劑
OTC缺乏癥的特點是復雜的OTC蛋白結構不能正常運作。它們像大多數較大的蛋白一樣，需要伴侶蛋白，以便能夠組裝和正常運作。論文共同作者、蘇黎世大學醫院兒童研究中心的Johannes Häberle教授解釋說，「伴侶蛋白確保OTC的正確折疊，並確保OTC被正確地準備好以供使用或隨後重設。如今，這種新的測試模型被用來測試OTC的伴侶蛋白，以了解更多關於OTC缺乏癥的情況，當然還有可能的治療方法。」
參考資料：
Alexander Laemmle et al.
Aquaporin 9 induction in human i PSC ‐derived hepatocytes facilitates modeling of ornithine transcarbamylase deficiency. Hepatology, 2021, doi:10.1002/hep.32247.
免責聲明：本文僅作資訊交流，文中的觀點不代表中肽生化立場，亦不代表中肽生化支持或反對文中觀點。本文也不是研究治療方案推薦。如果需要獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
來源：生物谷
