具有雙螺旋結構的DNA可以有許多基因突變和變異。圖片來源：美國國立衛生研究院
「我們是誰，我們從哪裏來？」幾千年來，這個典型的問題一直吸引著人類。目前，關於現代人類的起源，「非洲以外（OOA）理論」被普遍接受，因為一系列證據表明智人起源於非洲。
據推測，一小群現代人類在~70,000年前遷出非洲，今天幾乎所有非洲以外的人類都被認為是這些早期先鋒的後裔。作為避難所，非洲在反復的冰河時代保護現代人類免受極端寒冷條件的影響。
早期人類透過失去濃密的體毛來適應在東非草原上奔跑的散熱要求。然而，當現代人類的祖先離開非洲時，他們遇到了與以前的先鋒相同的生存挑戰：如何在極端寒冷的氣候中保持身體溫暖。
人類基因組中是否有殘余物反映了我們祖先在極端環境中的前進演化適應？
全基因組關聯研究（GWAS）極大地推動了疾病遺傳學的發展，並為探索人類前進演化事件提供了寶貴的工具。
2007 年，FTO（脂肪量和肥胖相關）基因內含子 1 內的單核苷酸多型性 （SNP） 簇被確定為與肥胖風險最密切相關。然而，目前尚不清楚這些SNP是否直接導致肥胖的發展。
轉折點出現在2015年，當時克勞斯尼策等人在【 新英格蘭醫學雜誌 】上發表了一篇具有裏程碑意義的文章。該研究首次確定了 FTO SNP 簇內的 rs1421085 T>C 變異，表明該變異抑制了產熱核心基因 UCP1（解偶聯蛋白 1）的表達，並降低了分化的人米色脂肪細胞的產熱能力。
雖然這項研究似乎闡明了肥胖癥中FTO變異的分子機制，但值得註意的是，缺乏直接的體內證據來支持這些發現。
2023年，一個課題組在 【自然代謝 】上發表了一篇論文，對上述結論提出了質疑。他們的研究結果表明，攜帶純合CC等位基因的小鼠表現出增強的棕色脂肪組織（BAT）產熱和對高脂肪飲食誘導的肥胖的抵抗力。
值得註意的是，當暴露於冷室（4°C）時，攜帶CC等位基因的小鼠比具有TT等位基因的小鼠高~6°C。這些結果使研究人員推測rs1421085 T>C變體可能與哺乳動物對寒冷環境的適應有關。
為了進一步研究rs1421085 T>C變體是否影響人類的產熱，研究人員進行了一項研究，該研究現已發表在 【生命代謝】 上，使用從因發育缺陷而流產的樣本中獲得的人類胎兒BAT。
結果表明，TC等位基因攜帶者在BAT中UCP1的表達高於TT等位基因攜帶者，這與先前在小鼠中的觀察結果一致。這一發現促使研究人員重新評估rs1421085 T>C變體，肥胖和人類前進演化過程之間的聯系。這種變異的擴充套件是否歸因於人類適應寒冷環境的正選擇？
在過去的 100,000 年裏，現代人類從低緯度遷移到高緯度，從熱帶和溫帶地區過渡到較冷的地區，並從狩獵采集社會轉向農業和畜牧生活方式。這些環境變化帶來了前進演化壓力，這些壓力在塑造不同族群的表型多樣性方面發揮了關鍵作用。
例如，居住在寒冷的北極地區的因努伊特人嚴重依賴富含 omega-3 多不飽和脂肪酸 （PUFA） 的海洋魚類作為飲食。在脂肪酸去飽和酶 （FADS） 基因中觀察到最突出的陽性選擇訊號。值得註意的是，這些遺傳變異最初與一般人群的身高特征有關。一個類似的正選擇機制能否闡明rs1421085 T>C變體背後的敘述？
因此，透過對不同祖先群體中rs1421085 C等位基因頻率的系統分析，他們觀察到C等位基因頻率與1月份的平均地球皮膚溫度之間存在顯著的負相關。這種觀察到的模式表明「位置越冷，這種變體的頻率就越高。
相比之下，在族群之間沒有發現頻率與經度或海拔高度之間的相關性。有趣的是，C等位基因頻率的逐步變化跟蹤了之前記錄的「現代人類遷徙路線圖」。
基於這些人類和小鼠的結果，包括體外和體內實驗，並考慮到歐亞和非洲族群的遺傳分布模式，研究人員提出了一個假設，即從非洲到歐亞大陸的人群中C等位基因頻率的實質性差異可能是由與不同水平的冷應激相關的正選擇機制驅動的。
在同行評審過程中，審稿人註意到相關性分析中的一些偏差，特別是關於印度次大陸人群中C等位基因的高頻率，這與當地環境溫度不符。回到人類遺傳學研究，在不同的印度種族人口中，一系列與歐亞相關的血統從20%到80%不等。
來自北部和西部的人口或移民的潛在湧入，被稱為「雅利安人入侵理論」，可能是導致古印度文明衰落的原因。他們推測，歷史上的入侵或遷徙可能透過從寒冷的高海拔地區引入高頻C等位基因來改變古印度族群的原始基因頻率。因此，重大歷史事件可能是這些看似矛盾的遺傳發現的基礎。
盡管缺乏來自古代人類化石的直接證據，但這項研究的意義在於確定功能性FTO變體rs1421085 T>C可能是為增強人類生熱基因的表達而建立的首個位點，並在響應低溫時被積極選擇。
他們的推測表明，這種變異可以透過增強BAT產熱作用，使新生兒攜帶者在寒冷氣候中具有巨大的生存優勢，特別是在出生後的短期內。這種基因適應可能只是早期人類用來適應嚴寒環境的眾多變異之一。該團隊預計，未來將揭示與這種錯綜復雜的前進演化軌跡相關的更多遺傳變異。
十多年來，該團隊投入了大量精力來深入研究肥胖遺傳學，特別是透過功能研究關註FTO SNP。最初，他們的目標是破譯這種關鍵變異在肥胖中的作用。隨著調查的進展，人們意識到「影響現代人類肥胖發展的遺傳訊號可能從人類先驅遷出非洲的那一刻起就註定了。
深入研究現代復雜疾病的遺傳學研究往往需要一段漫長而艱巨的旅程，以揭示敘事的起源，因為有無數偶然或不可避免的、隨機的或有意的因素在起作用。這個過程反映了「盲人與大象」的故事，其特點是辯論、矛盾和至關重要的合作支持。
雖然「我們從哪裏來？」這個問題仍然是個謎，但這項研究讓我們得以一窺勇敢的先鋒在遙遠的時代和領域的風雪中航行。
人類遺傳學的復雜性可能隱藏著許多關於耐寒性的未公開秘密，以及無數圍繞生存和死亡的古老敘事。就像裝飾在布隆博斯洞穴墻壁上的巖畫一樣，我們的DNA忠實地記錄了人類前進演化過程中每一個值得註意的事件。
這個經久不衰的歷史寶庫需要不斷的探索和調查，為我們穿越時間和適應的復雜旅程提供見解。
