尿素循环负责清除生物体内蛋白分解产生的含氮废物。如果这种循环中缺少鸟氨酸氨甲酰转移酶（ornithine transcarbamylase, OTC），氨的积累就会上升到有毒水平。OTC缺乏症是尿素循环中最常见的疾病。直到现在，它还不能用药物治愈。
OTC基因位于性染色体（X染色体）上。这意味着这种疾病的表现通常在女性新生儿（两条X染色体）中较弱。然而，在拥有一条X染色体和一条Y染色体的男性新生儿中，OTC基因的缺陷会产生巨大的影响：在新生男孩中，由于OTC缺陷而导致的氨中毒往往是致命的。科学家们寻找方法在实验室中测试针对OTC缺乏症的药物。
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校、瑞士苏黎世大学和伯尔尼大学的研究人员在一种复杂的过程中利用患者的皮肤组织产生了肝细胞。具体过程如下：从OTC缺乏症患者以及对照组（健康人）中提取皮肤组织样本。利用日本科学家山中伸弥开发的一种产生诱导性多能干细胞（iPS）的方法，所提取的皮肤细胞经诱导后转变为iPS细胞，以便它们能像胚胎干细胞一样发挥作用。相关研究结果近期发表在Hepatology期刊上，论文标题为「Aquaporin 9 induction in human ipsC-derived hepatocytes facilitates modeling of ornithine transcarbamylase deficiency」。
论文通讯作者、伯尔尼大学医院儿科资深医生Alexander Lämmle博士解释说，「通过使用iPS细胞产生技术，我们成功地让iPS细胞分化为肝细胞，其功能与来自患者的肝细胞基本相同。然而，我们观察到，由iPS细胞分化而来的肝细胞（iPS-Hep）分泌的尿素明显少于真正的健康肝细胞，这与ips-Hep是来自健康人还是尿素循环功能障碍的患者无关。」
由患者来源的人诱导多能干细胞(iPS)分化而来的肝细胞(iPS-Hep)的尿素代谢受损，图片来自Hepatology, 2021, doi:10.1002/hep.32247。
这些作者能够确定这种行为的原因。iPS细胞的特点是完全缺乏水通道蛋白9（aquaporin 9, AQP9），即一种位于细胞膜表面的转运蛋白。造成这种缺陷的原因是人工诱导的ips-Hep仍未成熟，具有胎儿的特征。
AQP9：人工诱导的ips-Hep功能的关键
水通道蛋白负责水分子和某些物质通过细胞膜的运输。AQP9负责尿素的运输。在下一步，这些作者开发出一种让iPS-Hep表达AQP9的过程。结果就是表达AQP9的iPS-Hep改变了它们的行为。它们能够将氨分解成尿素，并将尿素排出体外，就像健康的肝细胞一样。这为ips-Hep的功能测试程序奠定了基础。
利用ips-Hep测试治疗剂
OTC缺乏症的特点是复杂的OTC蛋白结构不能正常运作。它们像大多数较大的蛋白一样，需要伴侣蛋白，以便能够组装和正常运作。论文共同作者、苏黎世大学医院儿童研究中心的Johannes Häberle教授解释说，「伴侣蛋白确保OTC的正确折叠，并确保OTC被正确地准备好以供使用或随后重置。如今，这种新的测试模型被用来测试OTC的伴侣蛋白，以了解更多关于OTC缺乏症的情况，当然还有可能的治疗方法。」
参考资料：
Alexander Laemmle et al.
Aquaporin 9 induction in human i PSC ‐derived hepatocytes facilitates modeling of ornithine transcarbamylase deficiency. Hepatology, 2021, doi:10.1002/hep.32247.
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来源：生物谷
