為什麽外國人那麽喜歡用阿司匹林？

原因很簡單：阿司匹林好用又便宜，不僅可以止痛，還可以預防心腦血管疾病。

阿司匹林的第一個片劑出現在1900年，距現在已經有100多年。但是，它的使用歷史實際上可以追溯到3500年前。

阿司匹林是天然物質「水楊酸」的合成衍生物，水楊酸是一種植物萃取物的主要成分，這種萃取物存在於許多樹木的樹皮中，最出名的就是柳樹。

最早的記錄來源於蘇美爾人，他們在泥板上記錄了柳樹治療疼痛的方法。美索不達米亞——對，就是周杰倫愛在西元前裏的那個——的古代文明使用柳樹皮來治療發燒和疼痛。

後來是古希臘，現代醫學之父希波克拉底(公元前460-370年)對使用水楊酸也做了很多記錄，比如他建議發燒和疼痛的患者咀嚼柳樹皮，建議婦女使用柳樹皮泡茶來減輕分娩時的疼痛。

盡管歷史悠久，但因為時代的局限，人們在相當長的歷史時期中，都只能一直憑著經驗吃樹皮。直到1828年，得益於化學分離技術的進步，慕尼黑大學的約翰-布赫納（John-Büchner）教授從柳樹皮中分離出了一種黃色物質，他將其命名為「salicin（水楊酸）」，這個單詞其實是拉丁詞匯，在拉丁語中就是柳樹的意思。

隨著水楊酸的使用量越來越多，由它帶來的副作用也逐漸得到關註。比如，長時間大劑量使用水楊酸的人會經常出現胃腸道刺激癥狀，導致惡心、嘔吐、胃潰瘍和出血。為了解決這個問題，1895年，當時拜耳公司的化學研究主管亞瑟-艾興格林（Arthur Eichengrün）決定把這項任務交給化學家菲利克斯-霍夫曼（Felix Hoffmann）。

霍夫曼對這個任務也非常熱心，除了工作激情外，他的父親當時正患有風濕病，也曾長時間服用水楊酸，同時也正遭受著副作用的折磨。霍夫曼透過查閱當時的科學文獻，找到了一種透過改變苯環上的羥基來改變水楊酸的方法。

改變之後的水楊酸其實是一個新的分子。這種分子可以被人體吸收，而且不會產生之前明顯的胃腸道反應。被吸收後的分子再在體內轉化為水楊酸而發揮作用。這種新藥被命名為「阿司匹林（Aspirin）」。 1899年3月6日，拜耳公司以阿司匹林為商標註冊了這種產品，阿司匹林一上市，就成為世界上最暢銷的藥物之一 ^[1] 。

成年人感冒發燒，頭痛關節痛，都可以選擇阿司匹林。拿頭痛來說，緊張型頭痛(tension-type headache, TTH)是一般人群中最普遍存在的頭痛型別，也是人們去藥店購買非處方鎮痛藥的最常見原因之一。

有一項試驗評價了638例來自英國的發作性緊張型頭痛受試者，年齡範圍為16-65歲，結果發現，阿司匹林1000mg、阿司匹林500mg(應答率分別為75.7%和70.3%)比安慰劑更有效 ^[2] 。順便說一下，這個實驗中，安慰劑的應答率竟然高達54.5%。如果不做對照試驗，你真是很難判斷你吃下去的「草根樹皮」是不是真有用。

頭痛領域裏面另一大類叫做偏頭痛，偏頭痛急性發作的疼痛程度可比緊張型頭痛嚴重多了，常被描述為「痛到懷疑人生」，「痛到吐」。隨機安慰劑對照試驗顯示，阿司匹林900-1000mg對治療偏頭痛的急性發作很有效 ^[3] 。

然而，如果阿司匹林的作用只在止痛領域，那它的江湖地位恐怕早就不保了。 目前為止，阿司匹林對人類最大最核心的貢獻，是它可以保護心腦血管 ，預防動脈粥樣硬化性心血管疾病（CVD），包括腦梗死和心肌梗死。要知道，這類心血管病是全球大多數國家（尤其是已開發國家）人口的首要死因，換句話說，管理好了心血管病，人類壽命和生存品質就會得到很大的提升。

目前為止，不管是各項單獨的隨機試驗，還是一系列關於隨機試驗的meta分析， 都提示長期阿司匹林治療對心血管事件的二級預防有益。 （二級預防，就是既往已經發生過腦梗死或心肌梗死，為了預防復發而做的幹預。）

比如，2002年，有一篇meta分析納入了195項抗血小板治療(主要采用阿司匹林)隨機試驗的個體患者數據，總計135,000多例既往有CVD證據的高風險患者（包括既往或急性心肌梗死、既往或急性腦卒中或短暫性腦缺血發作），還包括其他高風險患者（不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、外周動脈疾病、冠狀動脈旁路移植術後、經皮冠狀動脈介入治療後、心房顫動和瓣膜疾病），得出的結果是 ^[4] ：

另外，對於缺血性腦卒中（腦梗死）來說，在腦血管事件發生後的早期幾周內使用阿司匹林，可以獲得最大獲益。

2016年，一篇匯總分析納入12項試驗中15,000多例受試者的數據，這些試驗評估了阿司匹林用於二級預防的效果。結果發現，阿司匹林使最初6周內缺血性腦卒中復發的相對危險度降低了58%。對於存在短暫性腦缺血發作或輕型腦卒中的患者，在這個時間段阿司匹林的益處也最大 ^[5] 。

基於目前大量的高品質證據，各個國家的心血管疾病指南都把阿司匹林推薦為心梗、腦梗患者二級預防的必備藥物之一。

接下來有個問題：阿司匹林的劑量有好幾種，比如：81 mg/片，325 mg/片以及500 mg/片，哪種好？對於止痛來說，阿司匹林有明顯的劑量-反應關系：1000mg優於500mg，500mg優於250mg ^[6] 。

然而，對於心腦血管事件的預防來說，並不是劑量越大就越好。由於預防心血管病都是需要長期服用阿司匹林的，每天都大劑量，會增加發生藥物副作用的風險，尤其是出血。

比如，2005年，有一項分析納入了31項隨機對照試驗的數據，結果顯示，與更高劑量相比，阿司匹林劑量≤200mg/d發生嚴重出血性事件的發生率顯著更低。如果把所有的出血事件都算上（包括嚴重、輕型和無意義的事件）， 和100-200mg/天的阿司匹林相比，使用<100mg/d劑量的出血風險更低。

因此，從減少風險考慮，低劑量的阿司匹林（81 mg/片）要安全的多。不過，用藥不能單純考慮安全性，還要看有沒有效。低劑量阿司匹林（81 mg/片）真的能預防心血管事件復發嗎？ 試驗證明：能。

研究發現，對已發生過短暫性腦缺血發作或輕型缺血性腦卒中的患者，30mg/天與283mg/天的阿司匹林對預防腦卒中具有相似效力 ^[7] 。這個結果和阿司匹林在實驗室裏的觀察結果一致：即30mg/d阿司匹林能夠完全抑制血栓素A2的生成 ^[8] 。

另外，在前文提到的2002年那篇meta分析中，也得到了一個非常重要的結果：75-150mg/天組(低劑量阿司匹林)和160-325mg/天組(中劑量阿司匹林)的療效無顯著差異(包括非致死性心梗、非致死性腦卒中和血管性死亡)。

既然低劑量阿司匹林（81 mg/片）的預防效果和高劑量一樣好，出血風險還更低 ，那毫無疑問，肯定優先選擇低劑量阿司匹林（81 mg/片）。

事實也確實如此。美國胸科醫師學會(ACCP)的2012年指南推薦：對於非心源性的缺血性腦卒中，建議使用75-100mg/d的阿司匹林來進行二級預防 ^[9] 。 比如，阿司匹林腸溶片（81mg） 。（部份人因為超重或肥胖，可能需要更大的劑量）。

你可能會發現一個有趣的問題：為什麽低劑量阿司匹林的劑型是81 mg，不是80mg呢？這個問題的答案還得回到歷史中去尋找。

在18世紀晚期，當時的計量單位還沒有出現當下普通使用的「標準公制計量系統」。在當時的藥劑系統中，衡量重量的基礎單位是一粒「大麥」的重量，被命名為「格令（grain）」，縮寫為gr ^[10] 。

1格令相當於64.8 mg ^[11] 。這個單位使用了好長時間，盡管在19世紀，歐洲開始改用公制單位，但因為習慣原因，藥劑師還是普遍使用「格令」。包括美國在內，在相當長的一段時間，公制單位和「格令」都被並存著使用，這種情況一直持續到1993年。當時，美國藥典正式終止了藥劑師舊有的使用單位。不過，這種終止比英國藥典晚了30年 ^[12] 。

低劑量阿司匹林的劑型是81 mg，其實就是來源於這段歷史。成人阿司匹林的標準劑量是5個格令，換算成公制單位是325毫克，這一劑量至今仍用於止痛。低劑量阿司匹林是標準劑量的四分之一，1.25格令，也就是81毫克。也許是出於尊重歷史，或者是其他原因，這種劑型一直延續到現代 ^[13] 。

在藥物史上，阿司匹林一直是神奇般的存在。說它神奇，不僅僅是因為它從遠古的歷史中走來，更是因為，它經受住了時間和科學的檢驗。不僅如此，從目前的研究趨勢中，人類對阿司匹林在其他領域的作用還抱有非常大的預期。也就是說，在被下一個「神奇」取代之前，阿司匹林的神奇之路還將繼續。

參考

1. ^ https://www.sciencehistory.org/distillations/aspirin-turn-of-the-century-miracle-drug
2. ^ Steiner TJ, Lange R, Voelker M. Aspirin in episodic tension-type headache: placebo-controlled dose-ranging comparison with paracetamol. Cephalalgia. 2003 Feb;23(1):59-66. doi: 10.1046/j.1468-2982.2003.00470.x. PMID: 12534583.
3. ^ Kirthi V, Derry S, Moore RA. Aspirin with or without an antiemetic for acute migraine headaches in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;2013(4):CD008041. doi: 10.1002/14651858.CD008041.pub3. PMID: 23633350; PMCID: PMC6483629.
4. ^ Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86. doi: 10.1136/bmj.324.7329.71. Erratum in: BMJ 2002 Jan 19;324(7330):141. PMID: 11786451; PMCID: PMC64503.
5. ^ Rothwell PM, Algra A, Chen Z, Diener HC, Norrving B, Mehta Z. Effects of aspirin on risk and severity of early recurrent stroke after transient ischaemic attack and ischaemic stroke: time-course analysis of randomised trials. Lancet. 2016 Jul 23;388(10042):365-375. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30468-8. Epub 2016 May 18. PMID: 27209146; PMCID: PMC5321490.
6. ^ von Graffenried B, Nüesch E. Non-migrainous headache for the evaluation of oral analgesics. Br J Clin Pharmacol. 1980 Oct;10 Suppl 2(Suppl 2):225S-231S. doi: 10.1111/j.1365-2125.1980.tb01804.x. PMID: 7002183; PMCID: PMC1430191.
7. ^ Dutch TIA Trial Study Group, van Gijn J, Algra A, Kappelle J, Koudstaal PJ, van Latum A. A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. N Engl J Med. 1991 Oct 31;325(18):1261-6. doi: 10.1056/NEJM199110313251801. PMID: 1922220.
8. ^ Patrono C, García Rodríguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med. 2005 Dec 1;353(22):2373-83. doi: 10.1056/NEJMra052717. PMID: 16319386.
9. ^ Lansberg MG, O'Donnell MJ, Khatri P, Lang ES, Nguyen-Huynh MN, Schwartz NE, Sonnenberg FA, Schulman S, Vandvik PO, Spencer FA, Alonso-Coello P, Guyatt GH, Akl EA. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e601S-e636S. doi: 10.1378/chest.11-2302. PMID: 22315273; PMCID: PMC3278065.
10. ^ Zupko RE. Medieval apothecary weights and measures: the principal units of England and France. Pharm Hist. 1990;32(2):57-62.
11. ^ Lipman AT. The end of the grain: The long awaited move to metric. J Pharmaceutical Care Pain Symptom Control. 2010;2(3):59-61.
12. ^ Aronson SM. The ancient vocabulary of medical prescriptions. R I Med J (2013). 2014;97(9):67.
13. ^ Aronson SM. The ancient vocabulary of medical prescriptions. R I Med J (2013). 2014;97(9):67.