Endo等开发了一种用于动物模型α-突触核蛋白病理的正电子发射断层显像剂小分子配体C 05 -05,用于可视化活体受试者大脑中的α-突触核蛋白沉积物,并首次展示了α-突触核蛋白在帕金森病和路易体痴呆患者中的成像。这项技术为诊断和治疗目的提供了基于神经病理学的转化评估。该研究共使用35只成年C57BL/6J小鼠进行组织化学分析、离体检查、双光子显微镜检查和PET扫描。一只成年绒猴用于PET扫描和组织化学分析。该研究还纳入了8例HC,10例PD和DLB患者和3例MSA-P患者。通过体外评价进行的筛选,与PBB 3和BF 227相比,与(E)-hex-2-en-4-yne连接的PBB 3衍生物(称为C 05系列化合物)表现出以高反应性和选择性结合α-突触核蛋白病理。该研究发现C05系列化合物(E)-hex-2-en-4-yne(称为C05-05)具有比先前评估的C05 -01更适合作为体内成像剂的性质。实际上,C05-05适用于通过光学和PET成像从单细胞到全脑尺度双模地传播α-突触核蛋白病理的活鼠和非人灵长类动物模型中的α-突触核蛋白内含物的检测,比PM-PBB 3从脑清除略慢。小鼠和绒猴模型的体内光学和正电子发射断层扫描(PET)成像表明,C05-05捕获了沿着神经通路的纤维形成的动态传播,随后破坏这些结构。18F-C05-05与人脑组织中α-突触核蛋白聚集体的高亲和力结合也通过体外测定证明。
图1.C05-05使得能够在a-Syn小鼠模型的脑中对单个α-突触核蛋白包涵体进行体内光学可视化此外,C05-05对源自PD、DLB和MSA病例的脑组织中α-突触核蛋白包涵体的高结合亲和力支持了该探针对人类临床PET的适用性。与健康对照相比,PET可检测的18F-C 05 -05信号在PD和DLB患者的中脑中增强,首次证明了这些疾病中的α-突触核蛋白病理学可视化。探索性临床PET测定证明了18F-C05-05检测PD和DLB患者中脑中α-突触核蛋白沉积的能力。
图2. 18F-C05-05显示与DLB、MSA和PD脑组织中的α-突触核蛋白病理学的高亲和力结合
图3.用18F-C05-05通过PET检测PD和DLB患者中脑中的α-突触核蛋白病理
图4.用18F-C05-05对MSA-P患者的α-突触核蛋白病理进行PET成像该研究提供了一个强大的成像工具,在动物模型的基础研究中探索神经退行性α-突触核蛋白病的分子和细胞机制,并且该技术被转化为PD和DLB病例的临床PET评估。值得注意的是,用(E)-hex-2-en-4-yne取代tau成像剂PBB 3的化学结构中的(2E,4E)-hexa-2, 4-dien连接导致配体与α-突触核蛋白的结合相对于tau和Aβ原纤维显著增加,导致产生C05系列化合物。连接分析表明,C05-05以比PBB 3和PM-PBB 3更强的亲和力与MSA型α-突触核蛋白细丝中的潜在结合位点反应。事实上,C05-05在均质化DLB杏仁核组织中的同源结合阻断的IC 50分别比PBB 3和PM-PBB 3的IC 50小约40倍和18倍,这意味着接头角在病理原纤维的配体亲和力中的关键作用。综上所述,结合C05-05的神经成像平台可用于动物模型中神经退行性α-突触核蛋白原纤维形成和候选药物对该病因学过程的药理学作用的多尺度分析。虽然进一步开发具有改进的灵敏度和特异性的成像剂对于实际临床应用是必要的,但是该研究还提供了关于PET探针用于捕获人类路易型α-突触核蛋白病理的能力的一个重要信息。原文链接:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.05.006参考文献Endo H, Ono M, Takado Y, et al. Imaging α-synuclein pathologies in animal models and patients with Parkinson's and related diseases. Neuron. Published online May 27, 2024. doi:10.1016/j.neuron.2024.05.006编译作者:VOVEY(brainnews创作团队)校审:Simon(brainnews编辑部)