具有双螺旋结构的DNA可以有许多基因突变和变异。图片来源：美国国立卫生研究院
「我们是谁，我们从哪里来？」几千年来，这个典型的问题一直吸引着人类。目前，关于现代人类的起源，「非洲以外（OOA）理论」被普遍接受，因为一系列证据表明智人起源于非洲。
据推测，一小群现代人类在~70,000年前迁出非洲，今天几乎所有非洲以外的人类都被认为是这些早期先驱者的后裔。作为避难所，非洲在反复的冰河时代保护现代人类免受极端寒冷条件的影响。
早期人类通过失去浓密的体毛来适应在东非草原上奔跑的散热要求。然而，当现代人类的祖先离开非洲时，他们遇到了与以前的先驱者相同的生存挑战：如何在极端寒冷的气候中保持身体温暖。
人类基因组中是否有残余物反映了我们祖先在极端环境中的进化适应？
全基因组关联研究（GWAS）极大地推动了疾病遗传学的发展，并为探索人类进化事件提供了宝贵的工具。
2007 年，FTO（脂肪量和肥胖相关）基因内含子 1 内的单核苷酸多态性 （SNP） 簇被确定为与肥胖风险最密切相关。然而，目前尚不清楚这些SNP是否直接导致肥胖的发展。
转折点出现在2015年，当时克劳斯尼策等人在【 新英格兰医学杂志 】上发表了一篇具有里程碑意义的文章。该研究首次确定了 FTO SNP 簇内的 rs1421085 T>C 变异，表明该变异抑制了产热核心基因 UCP1（解偶联蛋白 1）的表达，并降低了分化的人米色脂肪细胞的产热能力。
虽然这项研究似乎阐明了肥胖症中FTO变异的分子机制，但值得注意的是，缺乏直接的体内证据来支持这些发现。
2023年，一个课题组在 【自然代谢 】上发表了一篇论文，对上述结论提出了质疑。他们的研究结果表明，携带纯合CC等位基因的小鼠表现出增强的棕色脂肪组织（BAT）产热和对高脂肪饮食诱导的肥胖的抵抗力。
值得注意的是，当暴露于冷室（4°C）时，携带CC等位基因的小鼠比具有TT等位基因的小鼠高~6°C。这些结果使研究人员推测rs1421085 T>C变体可能与哺乳动物对寒冷环境的适应有关。
为了进一步研究rs1421085 T>C变体是否影响人类的产热，研究人员进行了一项研究，该研究现已发表在 【生命代谢】 上，使用从因发育缺陷而流产的样本中获得的人类胎儿BAT。
结果表明，TC等位基因携带者在BAT中UCP1的表达高于TT等位基因携带者，这与先前在小鼠中的观察结果一致。这一发现促使研究人员重新评估rs1421085 T>C变体，肥胖和人类进化过程之间的联系。这种变异的扩展是否归因于人类适应寒冷环境的正选择？
在过去的 100,000 年里，现代人类从低纬度迁移到高纬度，从热带和温带地区过渡到较冷的地区，并从狩猎采集社会转向农业和畜牧生活方式。这些环境变化带来了进化压力，这些压力在塑造不同种群的表型多样性方面发挥了关键作用。
例如，居住在寒冷的北极地区的因纽特人严重依赖富含 omega-3 多不饱和脂肪酸 （PUFA） 的海洋鱼类作为饮食。在脂肪酸去饱和酶 （FADS） 基因中观察到最突出的阳性选择信号。值得注意的是，这些遗传变异最初与一般人群的身高特征有关。一个类似的正选择机制能否阐明rs1421085 T>C变体背后的叙述？
因此，通过对不同祖先群体中rs1421085 C等位基因频率的系统分析，他们观察到C等位基因频率与1月份的平均地球皮肤温度之间存在显着的负相关。这种观察到的模式表明「位置越冷，这种变体的频率就越高。
相比之下，在种群之间没有发现频率与经度或海拔高度之间的相关性。有趣的是，C等位基因频率的逐步变化跟踪了之前记录的「现代人类迁徙路线图」。
基于这些人类和小鼠的结果，包括体外和体内实验，并考虑到欧亚和非洲种群的遗传分布模式，研究人员提出了一个假设，即从非洲到欧亚大陆的人群中C等位基因频率的实质性差异可能是由与不同水平的冷应激相关的正选择机制驱动的。
在同行评审过程中，审稿人注意到相关性分析中的一些偏差，特别是关于印度次大陆人群中C等位基因的高频率，这与当地环境温度不符。回到人类遗传学研究，在不同的印度种族人口中，一系列与欧亚相关的血统从20%到80%不等。
来自北部和西部的人口或移民的潜在涌入，被称为「雅利安人入侵理论」，可能是导致古印度文明衰落的原因。他们推测，历史上的入侵或迁徙可能通过从寒冷的高海拔地区引入高频C等位基因来改变古印度种群的原始基因频率。因此，重大历史事件可能是这些看似矛盾的遗传发现的基础。
尽管缺乏来自古代人类化石的直接证据，但这项研究的意义在于确定功能性FTO变体rs1421085 T>C可能是为增强人类生热基因的表达而建立的首个位点，并在响应低温时被积极选择。
他们的推测表明，这种变异可以通过增强BAT产热作用，使新生儿携带者在寒冷气候中具有巨大的生存优势，特别是在出生后的短期内。这种基因适应可能只是早期人类用来适应严寒环境的众多变异之一。该团队预计，未来将揭示与这种错综复杂的进化轨迹相关的更多遗传变异。
十多年来，该团队投入了大量精力来深入研究肥胖遗传学，特别是通过功能研究关注FTO SNP。最初，他们的目标是破译这种关键变异在肥胖中的作用。随着调查的进展，人们意识到「影响现代人类肥胖发展的遗传信号可能从人类先驱迁出非洲的那一刻起就注定了。
深入研究现代复杂疾病的遗传学研究往往需要一段漫长而艰巨的旅程，以揭示叙事的起源，因为有无数偶然或不可避免的、随机的或有意的因素在起作用。这个过程反映了「盲人与大象」的故事，其特点是辩论、矛盾和至关重要的合作支持。
虽然「我们从哪里来？」这个问题仍然是个谜，但这项研究让我们得以一窥勇敢的先驱者在遥远的时代和领域的风雪中航行。
人类遗传学的复杂性可能隐藏着许多关于耐寒性的未公开秘密，以及无数围绕生存和死亡的古老叙事。就像装饰在布隆博斯洞穴墙壁上的岩画一样，我们的DNA忠实地记录了人类进化过程中每一个值得注意的事件。
这个经久不衰的历史宝库需要不断的探索和调查，为我们穿越时间和适应的复杂旅程提供见解。
