一張圖簡介
引言
抑郁癥作為最常見的情感障礙之一，常常在各種影視作品以及社交平台上出現。近年來，隨著互聯網的迅速發展，抑郁癥這種疾病也漸漸地被大眾所熟知。
然而，偏見始終存在。
「一旦吃藥的話抑郁癥就好不了了」
「抑郁癥是一種‘心病’，根本就不需要吃藥，多出去走走少胡思亂想就好啦」
「我吃了抗抑郁藥物感覺記憶力下降了許多，學習能力感覺大不如前了」
上述這些對話筆者經常在生活中碰到，特別是對於精神疾病患病率極高的生物專業來說（bushi）。即便抑郁癥如此普遍，關於抗抑郁癥藥物的疑問始終存在：它們是怎麽運作的？抗抑郁癥藥物會導致什麽樣的副作用？為什麽它們會導致這樣的副作用？一旦得抑郁癥的話就需要吃藥嗎？在抗抑郁癥藥物系列文章中，筆者會一一對這些問題進行作答。
如果想對抑郁癥進行更深地了解，請閱讀Brain Portkey DSM-X系列推出的關於重度抑郁癥MDD的文章（點選直達）。
抑郁癥單胺假說
關於抑郁癥的病理性成因，科學家們已經提出了各種各樣的假設，比方說 單胺假說（the monoamine theory)、負面情感偏差（negative affective bias）、神經內分泌機制（neuroendocrine mechanisms） 以及 營養效應和神經可塑性（trophic effects and neuroplasticity） 等等。在今天這篇文章裏筆者會著重地來講 單胺假說 。
你可能會奇怪什麽是 單胺（monoamine） 呢？
在Brain Portkey的神秘腦域系列，我們介紹過神經遞質的定義和類別，而單胺類神經遞質就是其中的一種（點選直達）。
從化學結構來講，單胺類神經遞質的特征就是 含胺基（amine group）的芳香環（aromatic ring） 。而以比較務實地角度來說，單胺類神經遞質的特征就是一個六邊形框框連著一個Np+（長下面這樣）。
可能你對單胺類神經遞質的結構並不熟悉，但你一定在生活中聽過這種神經遞質的名字！單胺類神經遞質主要有三種： 血清素（serotonin/5-HT，中文也叫五羥色胺）、多巴胺（dopamine）以及去甲腎上腺素（norepinephrine/noradrenaline）， 這些神經遞質對我們的情緒調控都起到了非常重要的作用。
那麽究竟什麽是 單胺假說 呢？原來，在治療抑郁癥患者們的過程中，科學家們給了患者各種各樣的藥，他們發現有一部份藥物可以透過 提升去甲腎上腺素以及血清素 在患者腦內的濃度，以達到 緩解抑郁癥癥狀 的效果。根據這一現象，在1965年，一個名叫約瑟夫·雅各布·希爾德克勞特（Joseph Jacob Schildkraut）的科學家提出了 單胺假說 ——抑郁癥是由腦內部份區域 單胺類神經遞質（主要是去甲腎上腺素和血清素）的分泌失調 導致的 。
往後的科學家們進行了許多針對抑郁癥患者本身以及單胺假說聯系的實驗，但有一部份實驗表面兩者之間並沒有直接聯系。然而，目前市面上大多數的抗抑郁癥藥物都是基於單胺假說來設計的，並且效果都不錯。
抗抑郁藥物種類
抗抑郁癥藥物主要有五大種類，其中三大類——單胺再攝取抑制劑、單胺受體拮抗劑以及單胺氧化酶（MAO）抑制劑都是基於單胺假說來設計的；剩下兩種——褪黑激素受體激動劑與氯胺酮則透過靶向其他靶點來緩解抑郁癥的癥狀。
在本期文章中，筆者只會介紹單胺再攝取抑制劑的三種常見亞分類：
1. 選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）
2. 血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）
3. 去甲腎上腺素再攝取抑制劑
在抗抑郁癥藥物系列接下來的文章中，筆者會展開來講第四種單胺再攝取抑制劑，也就是三環類抗抑郁藥（TCAs）以及其他四種抗抑郁藥物。
單胺再攝取抑制劑（monoamine reuptake inhibitors)
在了解藥物之前，我們先來聊聊神經元們「約會」的地方—— 突觸（synapse） ！
在Brain Portkey神秘腦域系列文章想知道神經元們在哪約會嗎？這是一個叫做突觸的地方！（點選直達）中，我們知道就像人與人之間需要交流一樣，我們體內的細胞（包括神經元）也需要透過「溝通」來幫助我們完成各種各樣的任務。而神經元們產生交集、進行通訊的地方，就叫做「 突觸 」。
當電訊號到達突觸前膜時，如同多米諾骨牌般的一系列活動產生：鈉離子的流入刺激鈣離子通道的開啟，進而引發儲存神經遞質的突觸囊泡與突觸前膜融合在一起，神經遞質被釋放到突觸間隙與突觸後膜上的受體結合……這一系列活動如魔法一般展開，引發我們對身體外界或內部刺激做出反應。而在其中作為「魔法使」這一角色的就是我們在文章一開始提到的 神經遞質 。
而當刺激已經產生，但「魔法使」一直逗留在突觸間隙時，突觸後受體就會被反復啟用而導致超敏（hypersensitivity），進而對我們的身體產生負面影響（例如癲癇）。這時候，針對這些魔法使的 清理機制 就會被觸發，主要的兩種清理機制包括： 再攝取（reuptake） 和 酶促降解（enzyme degradation） 。
正如字面意思一樣，神經遞質的再攝取涉及到已被釋放到突觸間隙的神經遞質的再吸收。在 突觸前膜 上有著許許多多的離子通道，這些離子通道會將神經遞質與某種離子一起轉運到突觸前膜。最終，這些神經遞質會被運輸到突觸後膜，包裹在突觸囊泡裏等待下一輪的釋放。以 乙酰膽堿 這一神經遞質為例，與突觸後膜的配體門控受體結合後，乙酰膽堿會被 乙酰膽堿酯酶 分解成 醋酸鹽 和 膽堿 。這時候，醋酸鹽會離開突觸，而膽堿則會被 膽堿攝取載體 吸收進突觸前膜，與突觸前膜的醋酸鹽結合形成乙酰膽堿，等待下一輪的釋放。
之前提到過，抑郁癥患者腦內的 單胺類神經遞質的水平 相對普通人來說是有所下降的，而這也是抑郁癥患者們深陷負面情緒漩渦的一大原因。
提升單胺類神經遞質水平的方法有很多，而其中一種就是我們今天要講的 單胺再攝取抑制劑 ——透過抑制單胺類神經遞質的再攝取以此來達到提升單胺類神經遞質的水平，進而緩解抑郁癥的癥狀。
選擇性血清素再攝取抑制劑（Selective Serotonin uptake inhibitors, SSRIs）
運作機制
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，簡稱SSRIs，是最常見的抗抑郁藥物。除了抑郁癥之外，它還廣泛運用的到治療強迫癥以及焦慮癥等疾病。常見的SSRIs有 氟西汀（fluoxetine）、氟伏沙明（fluvoxamine）、帕羅西汀（paroxetine）、西酞普蘭（citalopram）、依他普侖（escitalopram） 和 舍曲林（sertraline） 。
我們之前講過，在我們的突觸前膜有很多負責再攝取的離子通道，它們被稱為再攝取轉運體。當SSRIs藥物進入體內，他們會先抑制 5-羥色胺再攝取轉運體（Serotonin reuptake transporter, SERT） 的作用，以此來 提升突觸間隙中5-HT的含量 。然而，科學家們發現當SSRIs一開始進入體內的時候，它的抗抑郁效果並沒有想象中的強。
這是為什麽呢？
原來，除了有抑制SERT的作用之外，SSRIs還是坐落在 突觸後膜 的5-羥色胺受體（5-HT receptor）的 部份激動劑（partial agonist） 。比較常見的5-羥色胺受體有 5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT1A受體 。其中，除了5-HT1A受體以外，其他的三個都與SSRIs的副作用相關。SSRIs有著和 5-HT相似的形狀 ，因此可以與突觸前膜的5-HT1A受體結合。而5-HT1A受體的刺激會導致 5-HT釋放水平的下降 ，而這會與SSRIs對SERT的作用 相互抵消 。
但是，當我們把SSRIs藥物 持續 給病人的時候，如同水滴石穿一般，它的抗抑郁效果也會越來越強。SSRIs長時間的與5-HT1A受體結合 減少了5-HT1A受體的敏感性 ，這讓5-HT1A沒辦法再去抑制5-HT從突觸前膜釋放，這一現象我們稱之為 脫敏現象（densensitisation） 。因此，如果你現在正在攝入抗抑郁藥物，一定不要在中途停藥！
副作用
凡事都有正反面，SSRIs在治愈抑郁癥的同時，也會帶來大大小小的副作用。常見的副作用有 惡心（nausea）、失眠（insomnia）和性欲下降（loss of libido）。 而對於18歲以下的兒童來說，因為ta們還 沒有發育完全 ，攝入SSRIs可能會導致非常強烈的副作用（包括 興奮、抑郁以及易怒 ），所以SSRIs一般 不被建議 安排在抗抑郁的處方藥裏面。
導致這些副作用的機制就是 5-HT受體的過度啟用 。我們的腦就如同一個錯綜復雜的迷宮，當SSRIs上順著血液流入腦內時，有一部份SSRIs可能會找不著路，因此不能與正確的5-HT受體（對於SSRIs藥物來說這裏的受體指的是5-HT1A受體）結合。當 5-HT2A、5-HT2C、5-HT3這三個受體被啟用時，或當SSRIs與不在正確的腦區域中的5-HT1受體結合時，各種各樣的副作用就會產生。 一般來說，這些副作用會慢慢地消失在1-2周過後消失。需要註意的是，個體差異可能會導致副作用存留的時期不同。
另外，過度的攝量SSRIs會導致心臟QT間期（QT Interval）*的縮短，從而引發 心室性心率不齊（ventricular arrhythmias） 。
*QT間期：QT間期是心電圖（ECG）報告上的一個部份，代表了你的心肌從收縮到恢復的時間。
血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNRIs)
運作機制
這一類藥物對於再攝取轉運體的選擇性精準度沒有那麽高，意思是它們可以同時靶向負責不同神經遞質的再攝取轉運體。常見的SNRIs包括 文拉法辛（venlafaxine）、德斯文拉法辛（desvenlafaxine）和度洛西汀（duloxetine） 。這三種藥物都被運用到焦慮癥的治療中；同時， 德斯文拉法辛 也被運用在治療 準更年期症候群（像是熱潮紅和失眠癥） 中，而 度洛西汀 也可以用來治療 神經性疼痛以及纖維肌痛。
文拉法辛和度洛西汀都由坐落與肝的 CYP2D6的蛋白酶 來進行代謝。文拉法辛被攝入之後，它會被轉換成對去甲腎上腺素再攝取有更強抑制作用的德斯文拉法辛。
副作用
因為SNRIs可以同時靶向兩種不同的神經遞質的再攝取，相比起SSRIs，它的治療效果更強。當然，更強的治療效果意味著更嚴重的副作用。因為腎上腺素受體（adrenoceptors）的過度刺激，像是 頭痛、失眠、性功能喪失、口幹、眩暈、流汗和食欲下降 等癥狀都會產生。如果給藥過多（overdose）的話， 中樞神經抑制（CNS depression）、血清素中毒（serotonin toxicity）以及心臟傳導異常（cardiac conduction abnormality） 也會發生。另外，如果將 度洛西汀 給藥有肝功能損傷的病人的話， 肝中毒（hepatotoxicity） 也有可能發生 。
去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Noradrenaline uptake inhibitors）
運作機制及其副作用
常見的去甲腎上腺素再攝取抑制劑有 安非他酮（Bupropion）、瑞波西汀（reboxetine） 和 阿托西汀（atomoxetine） 。與其他的靶向去甲腎上腺素再攝取的藥物不同（像是阿非他明和可卡因）， 安非他酮引起藥物濫用（drug of abuse）的可能性更小，同時它也不會造成亢奮（euphoria）等副作用。 同時，安非他酮也被運用在 戒煙療法（smoking cessation therapy）中， 然而過量攝入安非他酮可能會導致 癲癇發作。 另外，阿托西汀也被運用在治療註意力不集中癥（ADHD）中。
結尾
最後的最後，筆者給大家總結了一下這三種單胺再攝取抑制劑的 常見藥物、運作機制 及其 副作用 。
選擇性血清素再攝取抑制劑
血清素與去甲腎上腺素再攝取抑制劑
去甲腎上腺素再攝取抑制劑
以上就是關於單胺再攝取抑制劑類抗抑郁藥物的簡單科普啦，歡迎大家關註下一期的神經藥理分享！
*本篇文章僅限參考，如有不適癥狀，請務必去醫院咨詢醫生，尋求專業的幫助！
參照
Plenge, P., Yang, D., Salomon, K., Laursen, L., Kalenderoglou, I.E., Amy Hauck Newman, Gouaux, E., Coleman, J.A. and Loland, C.J. (2021). The antidepressant drug vilazodone is an allosteric inhibitor of the serotonin transporter. [online] 12(1). doi:https:// doi.org/10.1038/s41467- 021-25363-3 .
Ritter, J., Flower, R.J., Henderson, G., Yoon Kong Loke and Rang, H.P. (2018). Rang and Dale’s Pharmacology. 9th ed. Endinburgh: Elsevier.
Psych Scene Hub. (2023). Latest Update on Pharmacology of SSRIs - Molecular Pathways Involved. [online] Available at: https:// psychscenehub.com/psych pedia/mechanism-of-action-of-selective-serotonin-reuptake-inhibitors-ssris-the-latest/#:~:text=SSRIs block serotonin transporter (SERT,serotonin within the synaptic cleft.&text=The 5HT1A receptor also downregulates,neuron and the neuron firing. [Accessed 31 May 2023].
Clinic, C. (2023). Long QT Syndrome: Symptoms & Treatment - Cleveland Clinic. [online] Cleveland Clinic. Available at: https:// my.clevelandclinic.org/ health/diseases/17183-long-q-t-syndrome-lqts#:~:text=The QT interval is the,heart chambers) and then recharge. [Accessed 31 May 2023].
