撰文 | 鹹姐
無論是與細胞毒性化療方案結合還是作為單一療法，以PD-1或PD-L1為靶點的免疫檢查點抑制劑已被公認為
非小細胞肺癌
（
NSCLC
）的一線治療標準。以PD-1和CTLA-4為靶點的雙檢查點抑制劑方案也顯示出比化療更好的療效，也成為額外的經批準的一線治療。盡管進展如此可觀，但目前仍需要更多的選擇來進一步延長NSCLC患者的預後生存，而新抗原疫苗的加入為誘導和擴大腫瘤特異性免疫反應提供了巨大的機會。長久以來，人們逐漸認識到，
腫瘤細胞的體細胞突變可以導致新抗原的呈現，從而被宿主免疫系統辨識，直接導致腫瘤細胞死亡
。許多臨床試驗都試圖透過使用基於新抗原的個人化疫苗來利用這種誘導腫瘤控制的機制，特別是在具有高新抗原負荷的實體腫瘤中，並且獲得了一些可喜的數據。研究表明，高新抗原負荷與實體腫瘤患者良好的臨床反應和
無進展生存期
（
PFS
）延長相關，包括用抗PD-1治療NSCLC
【1,2】
。
近日，來自美國BioNTech的
Lakshmi Srinivasan
團隊在
Cancer Cell
上線上發表題為
Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer
的文章
，報道了個人化新抗原疫苗NEO-PV-01與培美曲塞、卡鉑和派姆單抗聯合作為晚期非鱗狀NSCLC一線治療的Ib期臨床試驗的臨床和免疫數據，表明新抗原特異性CD4+ T細胞具有啟用的效應表型，其在疫苗接種後可浸潤腫瘤並誘導表位擴散到其他新抗原
，如突變的KRAS，
從而證明了NEO-PV-01加化療和PD-1抑制作為一線治療晚期NSCLC的可行性、安全性和免疫原性。
本文報道的Ib期臨床試驗為單臂研究，旨在評估NEO-PV-01聯合化療和派姆單抗一線治療非鱗狀NSCLC的安全性和免疫原性，並且受試患者既往未接受過轉移性疾病的全身治療，也未使用抗PD-1或PD-L1抗體進行過免疫治療。
NEO-PV-01是靶向新抗原的個人化疫苗，首先透過對每個患者的福爾馬林固定腫瘤和匹配的血液正常細胞的全外顯子和RNA測序鑒定腫瘤突變，然後根據生物資訊學演算法選擇表位，並將其整合入基於多肽的新抗原疫苗。每種新抗原疫苗由多達20個獨特的多肽組成，這些多肽在多達4個不同的池中使用佐劑poly-ICLC（用聚賴胺酸和羧甲基纖維素穩定的聚肌苷聚胞苷酸）配制而成。在疫苗生產期間，患者每3周（一個周期）接受一次派姆單抗、培美曲塞和卡鉑的聯合治療，共4個周期。在此之後，從第12周開始，在四個不同的部位肌肉註射NEO-PV-01，在接下來的12周內再註射5次啟動劑量和2次增強劑量的NEO-PV-01。在沒有不可接受的毒性或疾病進展的情況下，在疫苗接種期間和疫苗接種後持續使用派姆單抗2年
（圖1）
。該試驗中最終接種疫苗的患者亞群（VAX）包括21名Ⅳ期NSCLC患者，其中16名患者完成了疫苗接種（完全VAX），5名因疫苗接種期間疾病進展而停止治療。
本研究的主要目的是評價NEO-PV-01聯合派姆單抗、培美曲塞和卡鉑的安全性和耐受性。試驗結果顯示，該方案耐受性良好，與派姆單抗聯合培美曲塞/卡鉑的安全性一致。最常見的相關不良事件（AE）包括惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、嗜中性球減少和貧血，而治療相關的嚴重不良事件（SAE）及由此導致的治療中斷都並不常見。總之，NEO-PV-01聯合派姆單抗、培美曲塞和卡鉑是安全且耐受性良好的。對客觀應答率（ORR）、無進展生存（PFS）和總生存（OS）進行分析，並進行至少24個月的隨訪，結果顯示疫苗接種後患者腫瘤大小進一步減小，在接受至少一劑NEO-PV-01的21名患者中，有兩名患者在接種後靶病竈大小之和進一步減少30%以上，而且VAX組的ORR/CBR（臨床獲益率）比例增加，中位PFS和OS也有所延長。
與此同時，本研究設計了兩種個人化的、因人而異的外周血血漿中迴圈腫瘤DNA（ctDNA）檢測方法，檢測每個患者的ctDNA水平，因為ctDNA已被證明是總體腫瘤負荷的指標，並可預測多個實體瘤適應癥的復發和反應。在此事後分析中，研究人員使用了一個探索性終點——派姆單抗和化療開始後9個月無進展（PFS-9），對於達到PFS-9的患者，每個患者檢測的所有變異的平均新抗原變化仍然無法檢測到，而大多數未達到PFS-9的患者顯示出穩定或增加的新抗原特異性ctDNA分子的數量，不過ctDNA水平的總體變化模式是一致的，由此表明在腫瘤控制的條件下，沒有一種新抗原能夠逃逸，而在進行性疾病的情況下，所有先前檢測到的新抗原都存在於腫瘤再生期。除此之外，研究人員還在治療前的腫瘤微環境（TME）中觀察到與臨床反應相關的因素，包括T細胞浸潤、主要組織相容性復合體 (MHC) II類表達和T細胞受體 (TCR)多樣性。其中對CD4+和CD8+T細胞的特異性定位的分析表明，CD4+T細胞浸潤到腫瘤細胞區域與反應呈正相關，而CD8+T細胞在腫瘤區域外的定位與反應正相關。
進一步地，研究人員透過檢測免疫肽召回反應中幹擾素γ（IFN-γ）的分泌，評估NEO-PV-01聯合化療和抗PD-1在患者外周血中的總體免疫原性。結果顯示，在本試驗中，疫苗肽產生免疫應答的百分比在疫苗接種前時間點最小，而在疫苗接種後時間點（第一劑疫苗接種後8周）評估的所有患者中均增加，且產生的免疫反應可持續至少1年，證實NEO-PV-01聯合化療和抗PD-1治療可誘導新抗原反應性T細胞反應，而且這些反應是新表位特異性的、持續性的，並顯示出細胞毒性潛能。此外，研究人員分析了迴圈T細胞對疫苗中未包括的高級別新表位的額外反應，發現在分析的大多數患者中，NEO-PV-01聯合化療和抗PD-1治療誘導的針對新抗原疫苗表位的具有細胞毒性表型的T細胞在殺死腫瘤細胞後可以顯示額外的表位，從而增強患者對腫瘤的整體免疫反應，即表位擴散反應，尤其是對驅動基因突變的表位擴散，研究人員在多個患者中觀察到突變的KRAS反應。隨後，研究人員使用單細胞測序技術組合，包括TCR測序和CITE測序（cellular indexing of transcriptomes and epitopes by sequencing，可同時檢測RNA和細胞表面蛋白的單細胞測序）獲得了疫苗誘導的CD4+ T細胞的詳細轉錄組和複制型圖譜，比較了接種後患者外周血中新抗原特異性CD4+ T細胞（四聚體+）和大部份CD4+ T細胞（四聚體-），
證實疫苗接種後產生的新抗原特異性CD4+T細胞反應具有啟用的效應和細胞毒性表型，同時疫苗接種後患者的腫瘤活檢也顯示出CD4+ T細胞浸潤顯著增加。
綜上所述，在這篇非鱗狀NSCLC I期試驗報告中，研究人員進一步測試了在免疫檢查點和化療聯合作為一線治療的情況下靶向新抗原的效用，
證明了個人化新抗原疫苗與標準化療加派姆單抗聯合作為晚期NSCLC一線治療的可行性、安全性、免疫原性和潛在的臨床效益（圖2）
，
為進一步的完善個人化新抗原疫苗與免疫化療相結合作為NSCLC一線治療的套用提供了新思路。
原文連結：https://
doi.org/10.1016/j.ccell
.2022.08.003
參考文獻
1. Hellmann, M.D., Nathanson, T., Rizvi, H., et al. (2018). Genomic features of response to combination immunotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer.
Cancer Cell
33, 843–852.e4.
2. Luksza, M., Riaz, N., Makarov, V., Balachandran, et al. (2017). A neoantigen fitness model predicts tumour response to checkpoint blockade immunotherapy. Nature 551, 517–520.
轉載須知 【原創文章】BioArt原創文章，歡迎個人轉發分享，未經允許禁止轉載，所刊登的所有作品的著作權均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權利，違者必究。
