正常分化的細胞主要依靠線粒體的氧化磷酸化為細胞供能，而大多數腫瘤細胞則依賴有氧糖解作用，這種現象被稱為 「Warburg effect」 。 有氧糖解作用產生 ATP 的效率很低，但卻賦予腫瘤細胞很多優勢。
2009 年，Lewis C. Cantley 和 Craig B. Thompson 等人在【Science】上」Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation「的文章系統綜述了「Warburg effect」。
腫瘤細胞以及所有增殖細胞的代謝都會促進營養物質的攝取和吸收，以合成新細胞所需的生物質(biomass)（如核苷酸、胺基酸和脂質）。最近的一些研究表明：（Ⅰ）與細胞增殖有關的幾條訊號傳導通路也可以調節代謝通路，負責將營養物質合成生物質；（Ⅱ）某些與癌癥相關的突變使腫瘤細胞能夠以有利於增殖而不是高效產生ATP的方式獲取和代謝營養物質。 更好地了解細胞代謝與生長控制之間的聯系最終可能有利於對癌癥的治療。
對於單細胞生物，比如微生物，存在著前進演化壓力，這就要求它們在營養物質充足時必須盡快繁殖。 它們的新陳代謝控制系統已經前進演化，當感應到營養物質充足時，就將碳、氮和 ATP 作為新細胞所需的原料。當營養缺乏時，細胞會停止合成生物量並適應新陳代謝，最大化地產生 ATP 來生存（圖1）。
在多細胞生物中，大多數細胞的營養是源源不斷的。機體存在控制系統，當營養供應超過細胞分裂所需的水平時，該系統可以防止單個細胞的異常增殖。哺乳動物細胞通常不會從周圍環境吸收營養，除非受到生長因子的刺激，所以會阻止不受控制的增殖。腫瘤細胞透過基因突變從功能上改變受體啟動訊號通路，克服了對生長因子的依賴。
越來越多的證據表明，其中某些途徑可組成性啟用營養吸收和代謝，從而促進細胞存活和生長。癌基因的突變會促進營養物質攝取，尤其是葡萄糖，從而滿足或超過細胞生長和增殖的生物能需求。 這種認識使人們想起了 Otto Warburg 在 1924 年的發現，即腫瘤細胞與正常組織細胞以不同的方式代謝葡萄糖。透過研究 Louis Pasteur 關於如何在哺乳動物組織實作葡萄糖乙醇發酵的觀察， Warburg 發現，與大多數正常組織不同，腫瘤細胞即使在氧氣足以支持線粒體氧化磷酸化的情況下，也傾向於將葡萄糖「發酵」成乳酸。 Warburg 的觀察仍缺乏確切的解釋，至少乍看之下，線粒體氧化磷酸化完全分解葡萄糖可以最大程度地滿足細胞增殖所需的 ATP。
增殖的哺乳動物細胞存在合成代謝
我們目前對代謝途徑的理解主要是基於分化組織中非增殖細胞的研究。 在有氧條件下，大多數分化細胞主要透過線粒體三羧酸（TCA）迴圈將糖解作用產生的丙酮酸氧化為二氧化碳。該反應產生 NADH，然後促進氧化磷酸化，最大限度地合成 ATP，而乳酸最少 （圖2）。只有在厭氧條件下，分化細胞才會產生大量的乳酸。 相反，大多數腫瘤細胞會產生大量的乳酸，而與氧氣存在與否無關，因此，腫瘤細胞的代謝通常被稱為「有氧糖解作用」。
Warburg 最初猜測腫瘤細胞的線粒體存在發育缺陷，從而導致有氧呼吸功能受損，故而依賴於糖解作用代謝。但是，隨後的研究表明，大多數腫瘤細胞中線粒體功能並未受損，表明腫瘤細胞的有氧糖解作用存在其他解釋。
為什麽增殖細胞會選擇效率較低的代謝方式？
如上所述，許多單細胞生物透過發酵（有氧糖解作用的微生物當量）進行增殖，與人的腫瘤細胞類似，即使在氧氣充足的情況下，也優先發酵葡萄糖（圖1）。這表明有氧糖解作用代謝可以為細胞增殖提供足夠的能量。 葡萄糖代謝為乳酸時，每個葡萄糖分子僅生成 2 個 ATP，而一個葡萄糖分子完全氧化後，氧化磷酸化最多生成 36 個 ATP。
這就提出了一個問題，為什麽在增殖細胞中會選擇 ATP 產生效率較低的代謝方式？一種可能的解釋是，僅當營養缺乏時，ATP 產生效率低才是問題。 增殖的哺乳動物細胞並非如此，哺乳動物細胞暴露在迴圈血液中，有持續供應的葡萄糖和其他營養物質。直到最近增殖細胞的代謝途徑及其調控才開始研究，並且有證據表明，ATP 永遠不可能是限制因素。無論刺激多少，有氧糖解作用的細胞其 ATP/ADP 和 NADH/NAD+比值都很高。此外，即使是 ATP/ADP 比例的微小變化也會影響其生長。ATP 不足的細胞通常會發生雕亡。當正常的增殖細胞葡萄糖代謝產生 ATP 的能力受損時，它們會經歷細胞周期停滯並重啟用分解代謝，同時存在訊號通路來感知能量狀態。其中最顯著的特征是腺苷酸激酶的活性，該酶透過將兩分子 ADP 轉化為一分子 ATP 和一分子 AMP 來緩沖 ATP 的減少。隨著 ATP 的減少，這有助於維持 ATP/ADP 比例，但是 AMP 的積累會啟用 AMPK。 這種啟用取決於腫瘤抑制蛋白 LKB1，進而導致多個靶蛋白磷酸化，從而改善細胞中的能量電荷。LKB1 最初被認為是一種抑癌基因，這表明在某些細胞類別中，感知能量壓力的能力可能是阻止惡化的一個重要檢查點。
第二種可能的解釋是，增殖細胞之所以選擇有氧糖解作用，是有重要的代謝需求，超出了 ATP 的範疇。
從數碼上看，增殖細胞的代謝需求是什麽？
有絲分裂產生兩個子代細胞，增殖細胞必須要復制其所有的細胞內含物，包括核苷酸、胺基酸和脂質。在生長過程中，葡萄糖被用於合成這些物質（biomass）以及產生ATP。盡管ATP水解為生物質合成的某些生化反應提供了自由能，但這些反應還有其他需求。
例如，棕櫚酸酯——細胞膜的主要組成部份，它的合成需要7分子ATP，8分子乙酰CoA（16分子碳）和14分子NADPH（28分子電子）。同樣，胺基酸和核苷酸合成消耗的碳和NADPH當量比ATP要多。 1分子葡萄糖最多可以生成36分子ATP或30分子ATP和2分子NADPH（磷酸戊糖途徑），或者為大分子合成提供6個碳。 因此，要形成16個碳原子的脂肪酰基鏈，單個葡萄糖分子可以提供5倍的ATP，但是需要7分子葡萄糖才能滿足所需的NADPH。這種35倍的不對稱性只能透過消耗3分子葡萄糖生成乙酰CoA來部份補償，從而滿足酰基鏈碳的需求。
不言而喻，對於細胞增殖，大部份葡萄糖不能用來產生ATP。否則ATP / ADP比率增加將嚴重減少糖解作用中間體通量，從而限制大分子合成所需的乙酰CoA和NADPH。
對於培養的大多數哺乳動物細胞來說，僅有的能量來源是葡萄糖和谷氨醯胺。這意味著葡萄糖和谷氨醯胺將提供細胞生長和分裂所需的大部份的碳、氮、自由能以及還原當量。 從這個角度來看，很明顯，線粒體氧化磷酸化將所有葡萄糖轉化為 CO2 以最大化產生 ATP，與增殖細胞的需求背道而馳。 葡萄糖可以轉化為合成大分子的前體，如用於脂肪酸合成的乙酰 CoA、非必需胺基酸合成的糖解作用中間體以及核苷酸合成的核糖。 這至少部份解釋了 Warburg 效應。
最近的 13C-核磁共振波譜檢測表明，培養中的膠質母細胞瘤細胞將其 90％的葡萄糖和 60％的谷氨醯胺轉化為乳酸或丙胺酸。 盡管大多數乳酸和丙胺酸是作為廢物從細胞中排出的，但乳酸和丙胺酸的生成伴隨著大量 NADPH 的產生（圖3）。 除了透過轉氨反應生成非必需胺基酸外，谷氨醯胺分解為乳酸的過程中透過蘋果酸去氫酶產生 NADPH。生長因子訊息傳遞也會調節丙酮酸激酶的活性，並透過糖解作用的後續步驟調節碳通量。對丙酮酸激酶的調節可以促進葡萄糖代謝物重新定向到磷酸戊糖途徑，以及核苷酸和胺基酸的生物合成途徑。葡萄糖和谷氨醯胺向乳酸的轉化都涉及到乳酸去氫酶（LDH），抑制 LDH 活性會幹擾細胞排泄多余碳源的能力，從而影響細胞增殖。而消除多余碳源又是必須的，唯有如此才能產生足夠的 NADPH 維持細胞增殖。
用於脂肪酸合成的大部份碳來自葡萄糖。在此過程中，葡萄糖首先在線粒體基質中轉化為乙酰 CoA，進而透過 TCA 迴圈轉化為檸檬酸。在大多數增殖細胞中，ATP/ADP 和 NADH/NAD+的比率高，檸檬酸會從線粒體排出到胞質中用於合成脂肪酸。在胞質中，檸檬酸重新轉化為乙酰 CoA，作為酰基鏈的碳源。 由檸檬酸合成乙酰 CoA 需要酶 ATP-檸檬酸裂解酶（ACL），破壞 ACL 會影響腫瘤生長。 谷氨醯胺的攝取對脂質合成也很關鍵，它以線粒體草酰乙酸的形式提供碳，維持 TCA 迴圈第一步中檸檬酸的產生。 因此，協調谷氨醯胺和葡萄糖代謝，以維持脂肪酸合成所需的乙酰 CoA 和 NADPH。
伴隨 Warburg 效應產生的過量乳酸似乎是細胞資源的低效利用。每從細胞排出一分子乳酸就會浪費三個碳，這些碳原本可以用於生成 ATP 或大分子合成的前體。可能將多余的碳以乳酸形式排出是有效的，因為它可以使碳更快地結合到生物質中，從而促進細胞快速分裂。對於大多數增殖細胞，營養物質沒有限制，因此沒有選擇壓力來最佳化代謝以提高 ATP 產量。
相反，確實存在代謝速率的選擇壓力。免疫反應和傷口修復取決於效應細胞增殖擴散的速度。為了生存，機體必須向反應細胞發出訊號，以使其合成代謝生長速率最大化。能將葡萄糖和谷氨醯胺有效轉化為生物質的細胞增殖最快。 對於機體而言，營養可能出現缺乏，在特定的、非增殖組織中有其他途徑可以回收增殖細胞快速生長過程中丟棄的過量乳酸和丙胺酸。 肝臟中的 Cori 迴圈可以將活躍的增殖組織所產生的乳酸再迴圈為葡萄糖，並且有類似的途徑再迴圈谷氨醯胺「無效」代謝所產生的丙胺酸。在免疫應答或傷口修復過程中透過再迴圈回收細胞增殖所產生的有機廢物，對機體的能量儲備影響很小。此外，新出現的證據表明，腫瘤細胞代謝可能是異質的，有些細胞可以利用產生的過量乳酸作為線粒體氧化磷酸化的原料。
參考文獻：Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science . 2009;324(5930):1029‐1033. doi:10.1126/science.1160809
