導讀
Baran出品，必屬精品！近日，當代有機合成大咖、 Scripps研究所的Phil S. Baran教授 和其高徒 Ryan Shenvi、Yu Kawamata 合作，在 Science 上報道了一種簡潔高效構建季碳的新策略，作者透過一種簡單的催化劑和還原劑組合，可透過自由基中間體的季碳化將兩種類別的原料化學品（羧酸和烯烴）轉化為四取代碳。鐵紫質催化劑透過電子轉移或氫原子轉移啟用每個受質，然後經雙分子均裂取代（S H 2）反應將片段結合起來。這種交叉偶聯減少了從簡單的化學原料中獲取大量含季碳產品的合成負擔。文章並列一作為Xu-cheng Gan, Benxiang Zhang, Nathan Dao，通訊作者為Scripps研究所的Yu Kawamata, Phil S. Baran和Ryan Shenvi，文章連結DOI：10.1126/science.adn5619 .正文
圖1. 研究背景及本文的工作
圖片來源： Science
氮季銨化是一種極性成鍵反應，起源於19世紀，是有機合成中C-N鍵形成的最早例子之一（圖1A）。一種簡單且可預測的方法來形成類似於經典N季銨化的四取代C，這將是一種有吸重力的轉化。之前的研究已經證明了如何利用自由基方法將烯烴與其他烯烴或烷基/芳基鹵化物交叉偶聯。在許多情況下，季C合成可以透過此類方法實作。兩種不同氧化還原活性酯之間的交叉偶聯也已被報道，但通常不適用於季C合成。在這裏，作者展示了單一催化劑如何利用普遍存在的化學原料：烯烴和羧酸來介導C的區域選擇性季碳化（圖1B）。在簡單還原劑存在下，廉價的鐵基催化劑可以透過類似的機制途徑以化學選擇性方式有效地實作這種強大的轉化，具有廣泛的受質範圍。特別值得註意的是，單一催化劑既可以啟用不同的官能團[氧化還原活性酯（RAE）和烯烴]，又可以介導它們之間的鍵形成。圖1C展示了這種反應的威力，其中看似微不足道的結構( 4 )的10步合成可以透過偶聯含有一級對甲苯磺酸酯的RAE被截斷為一步。 3 與RAE 1 或烯烴 2 的反應具有高化學選擇性，產率分別為47%和 42%。
圖2. 反應設計及最佳化
圖1B中概述的機制框架受到圖2A中的關鍵文獻先例的啟發。Hirobe等人的開創性研究表明，可以使用鐵紫質實作Drago-Mukaiyama型烯烴水合。事實上，Setsune等人的開創性研究確定了1-烯烴暴露於氯化鐵[Fe(TPP)Cl]和NaBH 4 時形成的仲烷基鐵紫質。Fe-H的形成和金屬氫化物氫原子轉移(MHAT)解釋了支鏈選擇性加氫金屬化。Shenvi 等人最近使用這種鐵配合物與矽烷一起催化溴化芐和烯烴之間的C-C鍵形成，透過雙分子均解取代(S H 2)反應形成季碳中心。Baran小組展示了RAE和各種芳基有機金屬試劑的Fe催化脫羧Negishi偶聯。鑒於這些結果，RAE可能透過催化迴圈季銨化自由基，其中Fe(II)紫質形成並捕獲由烯烴或其他RAE生成的開殼C中間體，這似乎是合理的。這兩個相關的催化迴圈將依賴於整體還原條件（Zn或矽烷）來產生Fe(II)池，這些Fe(II)可能會裂解N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯以產生伯自由基和/或叔自由基。由於叔烷基鐵絡合物在高於0 °C時不穩定，因此優選捕獲伯自由基，從而使其能夠在假定的 S H 2反應中被叔自由基攔截。同樣的叔自由基可以由烯烴和氫化鐵形成，氫化鐵可以透過MHAT或析氫反應(HER)再生 Fe(II)。與許多MHAT反應相反，該催化迴圈不需要外源氧化劑的周轉；RAE配偶體會將Fe(II)重新氧化為(III)。圖1B總結了該計劃的實作，使用RAE 5 與烯烴 7 或RAE 8 生成相同的產物 6 。每個反應都需要簡單且相似的條件：Fe(TPP)Cl絡合物、堿、還原劑和1,2-二氯乙烷(DCE)/丙酮溶劑混合物。事實證明，堿的選擇至關重要，其中CsOAc 是最佳堿。對反應混合物進行簡單脫氣（Ar或N 2 鼓泡）後觀察到產率增加。排除丙酮會導致產率降低，可能是由於催化劑不溶解。將Fe負載量增加至20%對轉化率具有可測量的積極影響。當還原劑從矽烷改為金屬鋅時，出現了最大的改進。將溶劑組成稍微改變為DCE/丙酮7:4，並用KOAc代替CsOAc，導致產率進一步增加。加入弱酸(Et 3 N•HCl)可能會啟用Zn(0)，並導致 6 的分離產率為61%。RAE-RAE偶聯的最終最佳化條件不能套用於密切相關的烯烴-RAE偶聯，反之亦然。然而，兩種條件均使用市售試劑和相同Fe(TPP)Cl催化劑的簡單組合。
Fe催化的脫羧偶聯（條件A或B）都不需要O 2 來轉換催化迴圈（Fe 2+ 到Fe 3+ ）。在目前的工作中，單鐵(II)紫質在沒有氧氣的情況下透過與RAE或其生成的自由基反應轉化為鐵(III)： 1 H NMR研究表明Fe(TPP)會在形成n-戊基-Fe(TPP)之前絡合正戊基-CO (NHPI)。Fe(TPP)可以透過析氫或烯烴MHAT由其相應的氫化物形成。因此，Fe(TPP)Cl 在內球（配位）烯烴官能化催化中模擬了貴金屬的多功能性，但似乎是在外球（非配位）一系列基本步驟中這樣做的。在RAE-RAE偶聯的情況下，眾所周知，使用Zn金屬可將NHPI酯還原分解為C中心自由基。條件A和B中的不同最佳堿是根據經驗確定的，並且可能發揮不同的作用。
有了一套簡化的烯烴和羧酸酯自由基季碳化條件，作者對受質進行了擴充套件，範圍如圖3所示，這些高度化學選擇性的條件與一系列官能團相容，包括胺基甲酸酯、醯胺、烷基 鹵化物、環氧化物、芳基鹵化物、酯、醇、腈、叔胺、酮、脲和富電子或缺電子雜環。烷基溴、末端炔烴以及烷基硼酸酯在季銨化過程中保持完整，盡管它們在過渡金屬催化偶聯和自由基化學中具有眾所周知的反應活性。 同樣，芳基碘化物和缺電子芳基氯化物盡管常用於自由基交叉偶聯，但也沒有受到影響。就烯烴而言，在RAE-RAE偶聯過程中可以實作優先的反應性，而在使用RAE-烯烴偶聯時，可以避免反應性較低的烯烴。衍生自α-雜原子或α-芳基羧酸的穩定基團也可以偶聯。在此類受質的RAE-RAE偶聯的情況下，FeOEP導致產率大幅增加。復雜的藥學相關結構可以有效偶聯，產生含季碳類似物 36 - 40 。在飽和雜環內直接安裝季碳中心是透過傳統極性鍵分析構建的一個特別具有挑戰性的結構單元；這種季碳化可與易於獲得的雜環片段（ 10 、 11 、 12 、 15 和 16 ）進行偶聯。上述反應非常簡單且實用，可使用廉價試劑進行，包括快速設定時間，並證明適合克級制備（ 41 和 34 ）。條件 A/B 中不存在氧氣，可以輕松縮放至克量，且產率不變（不需要 Schlenk 或手套箱條件，只需一個簡單的 Ar 氣球），並指向內部氧化周轉，即整體氧化還原中性過程（圖2A）。
圖3. 受質範圍
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這些新反應顯著簡化含季碳分子的能力已透過 10 個不同的案例研究得到例證，其中6個範例如圖 4所示。例如，簡單的炔 53 先前是透過八步制備的，其中只有一步形成了C-C鍵。相比之下，市售烯烴 54 與衍生自簡單市售含炔酸( 55 )的RAE在自由基季銨化條件下偶聯，僅用兩步即可產生 53 (48%分離產率)。酮醛 56 是類固醇類似物合成的有用構建模組，之前透過經典羰基化學、C-C同系化和各種不需要的試劑獲得。或者，在用 RAE 58 對烯烴 57 進行自由基季碳化，然後進行酸後處理後，直接獲得相同的結構，分離產率為45%。受質 60 包含兩個季碳中心，之前是透過從戊二酸酐 59 開始的低理想度的費力11步序列獲得的，二烯 61 可以首先透過使用烯烴-烯烴Fe催化的MHAT與丙烯酸甲酯交叉偶聯（產率 72%）進行順序自由基交叉偶聯，然後用RAE 63 對 62 進行自由基季碳化，得到相同的產物 60 ，分離收率為 58%，從而無需九個不方便的步驟以及有毒和/或自燃試劑。Enyne 65 用作環異構化研究中的受質，之前透過15步序列獲得，該序列依賴於炔烴加氫金屬化、Wittig、羰基化學和乙炔加成作為關鍵的C-C鍵形成步驟。這個冗長的序列需要使用保護基團和廣泛的氧化還原操作（三個LiAlH 4 還原）。透過徹底的逆合成，實作了一種更直觀的「樂高」式方法。因此，用碘乙烯 67 對市售酸 66 進行Ag-Ni促進的脫羧烯基化，然後用含炔的RAE 68 進行自由基季碳化，僅用五步就得到了 65 ，無需任何氧化還原操作。自由基季碳化也可用於構建天然產物中出現的骨架。如哌啶 70 在C-3位上具有季C，可作為Madangamine 生物堿中的關鍵骨架。在之前的七步合成中，季碳中心的構建再次依賴於從2-哌啶酮開始的羰基化學。而從市售酸 71 開始，進行簡單的烷基化，然後用含有RAE 70 的遊離醇進行自由基季碳化，從而實作三步合成。最後，α-生育酚類似物 74 可用於調節小膠質細胞活化，需要依賴於經典極性鍵分析的10步路線。市售的Trolox ( 75 )可用於透過RAE 72 的自由基季碳化（產率 58%）有效地摻入所需的烷醇側鏈，僅用三步即可提供類似物 74 。
圖3. 合成套用
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Phil S. Baran教授和Ryan Shenvi、Yu Kawamata合作，報道了一種簡潔高效構建季碳的新策略，可透過自由基季碳化將季碳分解成原料前體、烯烴和羧酸。現在可以使用許多高Fsp 3 原料，而只需以前合成的一小部份。在這個簡單的方案中，兩種受質類別匯聚到同一催化迴圈中，其中Fe(III)催化劑透過Zn或矽烷/烯烴組合還原為Fe(II)，並透過氧化還原活性酯進行氧化捕獲，返回三價鐵。 RAE交叉偶聯表現出完美的異型選擇性。本文描述的反應等簡單工具指向了一個獨特的概念平台，可以高效地解決有機合成中季碳構建這一棘手的問題。文獻詳情：
XuchengGan†, Benxiang Zhang†, Nathan Dao†, Cheng Bi, Maithili Pokle, Liyan Kan,Michael R. Collins, Chet C. Tyrol, Philippe N. Bolduc, Michael Nicastri, Yu Kawamata*, Phil S. Baran*, Ryan Shenvi*. Carbon quaternization of redox active esters and olefins by decarboxylative coupling. Science , 2024 , https://www.science.org/doi/10.1126/science.adn5619.
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