Endo等開發了一種用於動物模型α-突觸核蛋白病理的正電子發射斷層顯像劑小分子配體C 05 -05，用於視覺化活體受試者大腦中的α-突觸核蛋白沈積物，並首次展示了α-突觸核蛋白在帕金森病和路易體癡呆患者中的成像。這項技術為診斷和治療目的提供了基於神經病理學的轉化評估。該研究共使用35只成年C57BL/6J小鼠進行組織化學分析、離體檢查、雙光子顯微鏡檢查和PET掃描。一只成年絨猴用於PET掃描和組織化學分析。該研究還納入了8例HC，10例PD和DLB患者和3例MSA-P患者。透過體外評價進行的篩選，與PBB 3和BF 227相比，與(E)-hex-2-en-4-yne連線的PBB 3衍生物（稱為C 05系列化合物）表現出以高反應性和選擇性結合α-突觸核蛋白病理。該研究發現C05系列化合物(E)-hex-2-en-4-yne（稱為C05-05）具有比先前評估的C05 -01更適合作為體內成像劑的性質。實際上，C05-05適用於透過光學和PET成像從單細胞到全腦尺度雙模地傳播α-突觸核蛋白病理的活鼠和非人靈長類動物模型中的α-突觸核蛋白內含物的檢測，比PM-PBB 3從腦清除略慢。小鼠和絨猴模型的體內光學和正電子發射斷層掃描（PET）成像表明，C05-05捕獲了沿著神經通路的纖維形成的動態傳播，隨後破壞這些結構。18F-C05-05與人腦組織中α-突觸核蛋白聚集體的高親和力結合也透過體外測定證明。
圖1.C05-05使得能夠在a-Syn小鼠模型的腦中對單個α-突觸核蛋白包涵體進行體內光學視覺化此外，C05-05對源自PD、DLB和MSA病例的腦組織中α-突觸核蛋白包涵體的高結合親和力支持了該探針對人類臨床PET的適用性。與健康對照相比，PET可檢測的18F-C 05 -05訊號在PD和DLB患者的中腦中增強，首次證明了這些疾病中的α-突觸核蛋白病理學視覺化。探索性臨床PET測定證明了18F-C05-05檢測PD和DLB患者中腦中α-突觸核蛋白沈積的能力。
圖2. 18F-C05-05顯示與DLB、MSA和PD腦組織中的α-突觸核蛋白病理學的高親和力結合
圖3.用18F-C05-05透過PET檢測PD和DLB患者中腦中的α-突觸核蛋白病理
圖4.用18F-C05-05對MSA-P患者的α-突觸核蛋白病理進行PET成像該研究提供了一個強大的成像工具，在動物模型的基礎研究中探索神經退行性α-突觸核蛋白病的分子和細胞機制，並且該技術被轉化為PD和DLB病例的臨床PET評估。值得註意的是，用(E)-hex-2-en-4-yne取代tau成像劑PBB 3的化學結構中的(2E,4E)-hexa-2, 4-dien連線導致配體與α-突觸核蛋白的結合相對於tau和Aβ原纖維顯著增加，導致產生C05系列化合物。連線分析表明，C05-05以比PBB 3和PM-PBB 3更強的親和力與MSA型α-突觸核蛋白細絲中的潛在結合位點反應。事實上，C05-05在均質化DLB杏仁核組織中的同源結合阻斷的IC 50分別比PBB 3和PM-PBB 3的IC 50小約40倍和18倍，這意味著接頭角在病理原纖維的配體親和力中的關鍵作用。綜上所述，結合C05-05的神經成像平台可用於動物模型中神經退行性α-突觸核蛋白原纖維形成和候選藥物對該病因學過程的藥理學作用的多尺度分析。雖然進一步開發具有改進的靈敏度和特異性的成像劑對於實際臨床套用是必要的，但是該研究還提供了關於PET探針用於捕獲人類路易型α-突觸核蛋白病理的能力的一個重要資訊。原文連結：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.05.006參考文獻Endo H, Ono M, Takado Y, et al. Imaging α-synuclein pathologies in animal models and patients with Parkinson's and related diseases. Neuron. Published online May 27, 2024. doi:10.1016/j.neuron.2024.05.006編譯作者：VOVEY（brainnews創作團隊）校審：Simon（brainnews編輯部）
