提起近幾年聲名大噪的的免疫療法，很多人可能都已經知道PD-1和CAR-T，但這只是冰山一角，雖然PD-1讓一部份幸運的晚期患者獲得了免死金牌。但不盡人意的是，PD-1僅對20%~30%的患者起效；CAR-T療法雖然給血液腫瘤帶來了「治愈」希望，但是在占比高達90%的實體瘤中暫時沒有突破性的進展。研究人員一直在嘗試新型的免疫療法打破這一僵局！
在過繼性細胞免疫治療領域，除了CAR-T細胞療法， 實體腫瘤中最具潛力的當屬TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法。TILs療法可以說是一種「古老」的細胞療法，擁有30多年的歷史，即從患者的腫瘤中分離出淋巴細胞，將分離的細胞在體外啟用擴增或加以改造，然後再回輸到患者體內。此療法最早用於惡性黑色素瘤，在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都給出了不俗的數據。
疾病控制率高達82.6%！TILs療法治療晚期肺癌大顯身手！
尤其是在非小細胞肺癌領域，TILs療法也展現出意想不到的驚艷療效！據【Cancer Discovery】發表的研究表明，TILs療法對一些非小細胞肺癌患者有效。
紀念史隆凱特琳癌癥中心 (MSK)肺癌專家 Adam Schoenfeld 醫學博士表示，參加其2期臨床試驗的28例來自美國和歐洲多家醫院接受治療的晚期非小細胞肺癌患者的病情均非常嚴重，且用盡了所有的治療手段，有些肺癌患者已經轉移（或擴散），並對多種療法產生耐藥性，包括免疫檢查點抑制劑。總體而言， 24例可評估結果的患者中有6例患者（即21%）對TIL治療有反應，這意味著TIL細胞能夠積極破壞癌細胞。
參與臨床試驗的肺癌患者在治療前後的掃描結果令人震驚。下圖為一位在 MSK 史隆接受治療的肺癌患者的 CT 掃描。這些影像顯示了 TIL 治療前和治療6周後患者的胸部。左側的治療前影像顯示胸腔內有大面積的癌癥（由紅色箭頭表示）。 右側的治療後影像顯示癌癥大幅縮小的區域（由藍色箭頭表示）。
2023年7月10日，Iovance公司公布了腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）療法LN-145治療接受抗PD-1療法後發生進展的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效數據。
此試驗名為IOV-LUN-202試驗，主要評估LN-145在晚期非小細胞肺癌患者中的療效。納入試驗的均為不能手術切除或轉移的患者， 曾接受化療和抗PD-1治療後疾病進展，且沒有EGFR、ROS或ALK基因突變， 如果有某種突變，至少已經接受過FDA批準的一線靶向療法治療。在此試驗中，共有23例接受LN-145治療的非小細胞肺癌患者，結果顯示， 客觀緩解率（ORR）為26.1%（6/23），包括1例完全緩解，即腫瘤病竈完全緩解；5例部份緩解，靶向病竈大振幅縮小30%以上。 此外， 疾病控制率（DCR）高達82.6%， 這意味著近乎83%的晚期患者靶病竈出現不同程度的縮小或控制穩定。雖然研究仍處於早期階段，但尚未達到中位緩解持續時間 (DOR)。DOR 範圍從1.4+個月到9.7+個月不等。
目前Iovance公司正在與FDA進行會議討論，FDA針對IOV-LUN-202試驗的數據結果提供了積極的監管反饋，對加速批準LN-145 TIL療法用於治療接受免疫治療後的晚期非小細胞肺癌給予了支持。根據監管討論，Iovance公司計劃將總共約120名患者納入註冊IOV-LUN-202試驗中，預計註冊將於2024年下半年完成。此外，Iovance還準備在今年與FDA開會，就開展LN-145一線治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床試驗進行討論。
目前無癌家園有TILs免疫細胞臨床試驗正在招募中，主要治療黑色素瘤、肺癌、頭頸部鱗癌、食管鱗癌、宮頸癌、子宮內膜癌；乳癌，卵巢癌，輸卵管癌，腎癌，尿路上皮癌等實體瘤。
有意向的患者若想參加可整理出完整的病理報告、治療經歷、出院小結等再致電無癌家園醫學部，詳細評估病情。
詳情請戳：
專家提醒：
手術後將TILs細胞儲存起來 幾乎所有患者的腫瘤組織在手術後僅取一小部份做成病理蠟塊，其余部份就直接作為醫療垃圾處理掉，浪費了我們自身寶貴的抗癌資源！
建議大家在手術前爭得主治醫生的同意，將新鮮手術組織保存， 交由專業機構將TIL細胞提取，可以在術後回輸預防復發，或者是先凍存起來， 以備未來不時之需。因為手術後未經其他治療時新鮮組織中的TIL細胞對腫瘤的殺傷能力才是最強的，一旦接受化療和放療，免疫細胞的殺傷能力會被削弱。 具體的方法和凍存流程大家可以致電無癌家園醫學部進行詳情咨詢。
PD-1耐藥後也不怕！TILs療法聯合PD-1仍能讓晚期轉移性肺癌患者完全緩解
部份晚期肺癌患者在采用免疫檢查點抑制劑PD-1以後，取得了良好的療效，但也有不少患者會出現耐藥復發的情況，那麽在這種情況下就沒有治療選擇了嗎？
其實並非窮途末路！就算是晚期肺癌患者PD-1耐藥後，也依舊可以采用TILs聯合PD-1的聯合療法進行治療！
早在2021年8月12日，莫菲特癌癥中心肺癌卓越中心的研究人員的一項刊登在國際知名醫學雜誌【Nature】上的研究，認為過繼細胞療法與免疫檢查點抑制劑的結合將會是打破僵局的替代療法！
TILs療法透過提供更多T細胞發起攻擊來增強免疫系統，而檢查點抑制劑可防止腫瘤使浸潤腫瘤的T細胞失活。 配合多麽完美的「組合拳」！
20例晚期非小細胞肺癌患者被初步納入研究，其中肺腺癌15例，肺鱗癌5例。每位患者都被切除一個或多個腫瘤。這些腫瘤被送至實驗室，在那裏每一個都被解剖，去除滲透進來的免疫細胞，這些被稱為腫瘤浸潤性淋巴細胞的細胞被培養並擴大後再註入患者體內。
患者經活檢提取腫瘤組織後， 接受4個療程的納武單抗（Nivolumab），240 mg每兩周一次。 如果患者在檢查點抑制治療後出現疾病進展，將接受個人化的TILs治療，然後再進行納武單抗維持治療。
研究人員成功地擴大了95%患者的TIL輸註，20例患者中有16例接受了TIL輸註，因為他們的疾病在最初的納武單抗治療後進展。聯合治療產生了很有希望的抗腫瘤活性， 16例患者中有11例出現腫瘤消退。2例患者在18個月（1年半）後腫瘤完全緩解，2例患者部份緩解或維持臨床緩解。
疾病控制率高達80%！全球首款TILs療法Lifileucel獲批上市！
2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布 Lifileucel（LN-144）獲得美國食品和藥物管理局(FDA) 加速批準上市（PDUFA日期為2月24日），用於治療PD-1抗體治療後進展的晚期黑色素瘤，商品名為Amtagvi。 根據新聞稿可知， 這也是全球首款獲批上市的TIL療法，更是首款獲批的治療實體瘤的T細胞療法，具有裏程碑的意義！
Lovance作為目前TILs細胞治療領域領頭羊，早些時候已向FDA啟動遞交創新型療法LN-144(Lifileucel）捲動上市申請，用於治療PD-1/PD-L1治療後進展的晚期黑色素瘤。
本次獲批主要是基於全球性的多中心2期研究C-144-01的臨床試驗數據，試驗物件是在之前的抗PD-1/L1治療和靶向治療（如適用）期間或之後發生進展的晚期黑色素瘤患者。數據截止到2022年7月15日，中位隨訪時間為36.5個月。在153例患者中，獨立評審委員會（IRC）根據RECIST v1.1標準評估的 客觀緩解率（ORR）為31.4%， 其中， 9例獲得完全緩解（CR），39例部份緩解（PR） ，71例疾病穩定（SD），27例疾病進展（PD）。在中位隨訪27.6個月的研究中，中位DOR未達到，41.7%的緩解持續時間≥18個月。中位總生存期（OS）和無進展生存期分別為13.9個月和4.1個月。
在佇列2（n=66）患者中，ORR為 34.8% ，5例患者達到CR，18例達到PR，24例達到SD，15例PD；中位隨訪時間為36.6個月時，中位DOR尚未達到。
在佇列4（n=87）患者中，ORR達到 28.7% ，4例患者達到CR，21例達到PR，47例達到SD，12例PD；中位隨訪時間為23.5個月時，該佇列的中位DOR為10.4個月。
Lifileucel的疾病控制率達到了驚人的79.3%（111/140）。從註射lifileucel到最佳療效的中位時間為1.5個月，隨著時間的推移療效加深。7例PR患者轉化為CR，其中1例患者在最初數據分析後約10個月內轉化為CR。
在去年12月舉辦的ESMO免疫腫瘤學大會上，Iovance公布了C-144-01試驗的4年隨訪數據。分析顯示，由ICR所評估最長的緩解持續時間為55.8個月，且緩解仍在持續中。
值得一提的是，對lifileucel產生應答患者的腫瘤負荷較小，顯示晚期黑色素瘤患者若能及早接受該療法治療，有可能增加治療益處。
小編有話說
目前，全球已經開展了TILs療法針對 轉移性黑色素瘤、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌、膽管癌、復發性或難治性卵巢癌、骨肉瘤、宮頸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、腦膠質瘤、胸膜間皮瘤等 多種實體瘤的臨床試驗，TILs療法在 治療包括轉移性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、宮頸癌、非小細胞肺癌等多種實體瘤 方面都展現出了臨床價值。
此外，對於PD-1耐藥的患者，接受TILs療法也有顯著療效，無癌家園小編曾報道過關於TILs療法聯合PD-1讓晚期轉移性肺癌患者完全緩解的案例。
綜上所述，TIL療法在治療實體瘤方面具有一些獨特的優勢，但仍面臨一系列挑戰。腫瘤免疫抑制微環境仍然是TIL治療的主要障礙。此外，在有效腫瘤反應性 T 細胞的分離和擴增方面仍有相當大的改進空間，仍然需要探索替代聯合療法。
拓展閱讀
除了上述提到的 腫瘤浸潤淋巴細胞療法 外，還有：
1. CAR-T療法： CAR-T療法（嵌合抗原受體T細胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準靶向治療，只不過機制比PD-1更復雜。透過基因工程技術將T細胞啟用，並裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通「戰士」改造成「超級戰士」，即CAR-T細胞，專門辨識體內腫瘤細胞，並高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。
2. 樹狀細胞疫苗： 一群異質性的免疫細胞，抗原提呈功能最強, 是唯一能夠啟用初始型T細胞的專職抗原遞呈細胞，因此也稱為免疫系統的「哨兵」。
3. TCR-T療法： 相較於CAR-T療法，TCR-T療法在實體瘤治療領域具備獨特優勢；
4.CAR-NK療法： 2020年,CAR-NK免疫細胞治療曾被權威學術期刊【自然-醫學】納入度生物醫學領域的十代矚目進展之一。在實體瘤方面優勢較為突出！
5. CTL療法： 利用癌細胞特有的、正常細胞上沒有或者含量很低的蛋白質做誘餌，把外周血中那「萬裏挑一」的真正能抗癌的淋巴細胞，挑選出來，然後在體外進一步改良和擴增，然後回輸給患者。
本文為無癌家園原創
