肺腺癌究竟是什么原因引起------从肺腺癌的基因突变说起
现在肿瘤的研究越来越深入，已经深入到基因分子学领域。
研究发现，肿瘤细胞的基因突变越来越多，越来越复杂。
针对突变基因发明了很多靶向药物，取得了不错的疗效。
由于较少的副作用，现在很多中晚期肿瘤已经将靶向药物作为一线治疗药物。
并明显延长了生存期。
然而在使用靶向药物之后，初期有效，一般在半年到一年左右，都会发生耐药现象。
这是因为针对肿瘤细胞上的基因突变的靶点设计的药物，在杀死部分肿瘤细胞以后，剩下的肿瘤细胞为了能生存下去，就再次发生新的突变。
这些新的位点基因突变的肿瘤细胞，使得原有的靶向药物就没有了靶点。
或者尽管还有靶点，但是肿瘤细胞又发展出新的信号通路，靶向药物对肿瘤细胞的杀伤作用大幅度减低。
因此现在人们有发展出针对不同基因突变位点的各种靶向药物。
比如肺癌的靶向药物，就有一代、二代、三代药物。
在使用第一代药物耐药以后，还可以再做基因检测，看看是否可以使用二代、三代靶向药物。
如果对第二代、第三代药物再发生耐药，那么，人们就会再寻找新的基因突变位点或者其他治疗靶点，比如抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂药物等等。
实在不行，就开始使用传统的化疗药物等。
如果还是没效果，那么就考虑参加各项新药的临床试验。
......
直到最后，没有可用的药物为止。
这样肿瘤的治疗延长了不少肿瘤病人的生命。
这是现代肿瘤治疗的新进展，尽管花费巨大，但是毕竟还是有条生存之路。
我们知道肿瘤是一种基因病，肿瘤的发生就是基因变异导致细胞的生长发育失控，导致的恶性增殖。
那我们不禁要问，是什么导致了这样的细胞的基因突变？
按照现在研究，除了少部分人有先天的基因突变导致的先天的肿瘤发生，一般认为是环境因素导致的肿瘤发生。
比如肺癌一般认为和吸烟有较大的关系，大数据也的确证实了香烟的消费量和肺癌的死亡人数有明显的相关关系。在香烟消费增长曲线在25年后和肺癌的死亡人数趋势基本一致。
然而如果我们再细分肺癌的病理和吸烟的关系，就会发现不同。
比如小细胞肺癌、肺鳞癌大概率和吸烟相关。
而非小细胞肺腺癌绝大多数和吸烟没有关系。
大量的研究也证实肺腺癌大部分发生在不吸烟或者少吸烟的60岁以下的女性身上。
中国80% 以上女性肺癌患者从不吸烟!
那么这些女性患肺癌的原因究竟是什么？
近数十年间随着基因分子学的发展，不同基因突变被认为是各型肺癌发病演变的基础，非小细胞肺癌的突变基因相继被证实。
肺腺癌患者的第一大的基因突变是 EGFR突变，第三位的是 ALK 基因突变。（KRAS基因突变是第二位，但是暂时没有靶向药物，所以较少纳入研究）
回顾性研究显示，亚裔女性的腺癌患者、既往少量 /无吸烟史，EFGR 突变率可达 60%。
在一项亚洲肺腺癌晚期患者 EGFR 突变的前瞻性分子流行病学的先锋研究中，收集了来自 7 个亚洲地区的 1450 例 NSCLC 患者，其中 EGFR 突变阳性者 746 例，突变率为 51.4%。中国北方地区的 2809 例 IIIB/IV 期 NSCLC 患者的一项多中心、非介入性研究中发现，EGFR 突变率为 46.44%。
通过对 EGFR最常见的 19号和21号外显子的突变来分析EGFR 突变，同样发现，在腺癌、非吸烟者、女性患者的组织中 EGFR这两个位点突变的检出率分别要高于非腺癌、吸烟、男性患者，经过变量分析发现腺癌、非吸烟者与 EGFR突变有密切联系。
ALK 基因突变最多见的是EMI4-ALK融合基因。
ALK 融合基因阳性非小细胞肺癌同样多见于亚裔、年轻女性、无吸烟史的肺腺癌患者。
我国 NSCLC 患者中EML4-ALK 基因发生率约为11.6%，亚商女性、不吸烟的肺腺癌患者是主要突变对象，且年龄越小表达率越高。
在不吸烟或轻度吸烟的 NSCLC 患者EMI4-AIK阳性离高达9.4%；而在吸烟的患者中其阳性率只有2.9%，两者存在显著性差异。
如果患者同时EGFR突变合并 EML4-ALK融合基因，则肿瘤进展比较快，发现时往往分期较晚。
既然肺腺癌患者大多数有EGFR和ALK基因突变，那么EGFR和ALK基因突变是肺腺癌发生的原因还是肺腺癌发生的结果？
由于病因研究的复杂性，肺癌的现代科学的研究大都集中于数据的统计，多是回顾性、总结性的研究，很少有根因性的研究。
所以很难回答这个问题。
传统医学在治未病方面有独特优势，我们不妨来看看另外中医的研究。
有多项中医方面的肺腺癌和基因突变关系的研究。
其中2021年一项研究，作者通过对348 例 EGFR基因突变患者及 101 例EML4- ALK基因突变患者的研究，发现EGFR 和EML4-ALK 基因突变患者多为痰湿证及痰瘀证，表现为虚实夹杂，或正虚或邪实。
从中医角度来看，发生正虚或邪实原因在于平素饮食不节，过食生冷瓜果，肥甘厚腻，易酿湿生痰，脾虚形成痰瘀；同时女性体弱者，气虚者多，痰浊、血瘀、邪毒不易代谢出去，正虚不足以抗邪，故发为肺癌。
一项肺癌基因突变类型与临床因素的相关研究也支持发生这两种基因突变的患者的免疫功能下降（正气虚）。
EGFR 突变型患者白细胞计数、中性粒细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、系统性炎症反应指数（SIRI ）均低于野生型患者。
由此看来，现代女性多肺腺癌的主要原因还是生活方式的原因居多。
不良的生活方式导致体内气血不活，自身免疫功能较差，有害的代谢产物不易排出。
细胞在不良的生活环境下，为了生存，只能不断随机突变，以适应新的生活环境。
最终导致细胞发生癌变。
吸烟者细胞基因突变最能适应体内环境的病理类型是小细胞癌或者鳞癌。
在不吸烟肺癌的那些女性，由于气虚，代谢产物排出能力降低，最能适应这种不良体内环境的病理类型是腺癌。
其发生的突变类似则是EGFR 和EML4-ALK 以这两种基因突变为主。
参考文献
1. 非小细胞肺癌中 EGFR 基因突变及靶向药物治疗研究进展 彭丽姿，郑美蓉 医疗装备 2018 年 6 月第 31 卷第 11 期
2. Sasaki T, Rodig SJ, Chirieac LR , et al. The biology and treat-ment of EMI4-ALK non-small cell lung cancer[ J ]. Eur JCancer，2010，46( 10 ):1773-1780.
3. EGFR、EML4-ALK 不同基因突变的非小细胞肺癌中医证候分析 李丹博，崔青荣，周庆伟 中医学报2021 年 10 月 第 10 期
4. ALK融合基因阳性非小细胞肺癌患者的临床诊疗进展 郝 杨，梁朝阳，马千里 中日友好医院学报2023年第37卷第2期
5. 非小细胞肺癌常见基因突变与临床因素的相关性分析 戴南利 吉首大学 硕士学位论文
6. EML4_ALK在非小细胞肺癌中的研究进展 赵明 医学研究生学报 2012 年2 月 第25 卷第2期
7. 非小细胞肺癌患者EGFR、EML4一ALK表达与临床病理特征的关系 杨 庆，孙 愚 广西医科大学学报2017 Apr；34(4)
8. EML4-ALK融合基因与非小细胞肺癌研究新进展 间小荣，贾金虎【临床荟萃】2018年第33卷第5期451
