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麻薩諸塞州總醫院（MGH）和布萊根婦女醫院（BWH）的研究人員使用mRNA奈米顆粒對肝癌的腫瘤微環境進行了重新編程，並恢復了p53主調節基因的功能，該基因是一種在不同癌癥型別中發生突變的腫瘤抑制基因。研究人員證明，當與免疫檢查點阻斷（ICB）結合使用時，p53 mRNA奈米顆粒技術（類似於COVID-19疫苗中使用的技術）不僅誘導抑制腫瘤生長，而且顯著增加了肝細胞癌（HCC）實驗室模型的抗腫瘤免疫反應。
「對腫瘤微環境的細胞和分子成分進行重編程可能是治療HCC和其他癌癥的一種變革性方法。」BWH奈米醫學中心的聯合高級作者Jinjun Shi博士說，他與MGH肝癌生物學家和聯合高級作者Dan G. Duda博士共同開發了該平台。「透過使用這種新方法，我們用mRNA奈米顆粒靶向腫瘤細胞中的特定途徑。這些微小的顆粒為細胞提供了構建蛋白質的指令，在HCC的情況下，蛋白質可以延緩腫瘤的生長，並使腫瘤對免疫治療更具反應性。」
該團隊在【Nature Communications】雜誌上的一篇題為「Combining p53 mRNA nanotherapy with immune checkpoint blockade reprograms the immune microenvironment for effective cancer therapy」的論文中描述了它的進展。他們在論文中總結道，「如果轉化成功，基於mRNA奈米療法的p53修復策略可能在癌癥免疫治療中具有變革性和影響力。」
作者寫道，HCC是最常見的肝癌形式，其特點是死亡率高，且患者「預後不佳」。免疫檢查點阻滯劑是一種新型藥物，能夠使人體免疫系統辨識和攻擊癌細胞，已顯示出治療HCC的有效性，但大多數患者仍然沒有受益。為了克服這種對治療的抵抗力，目前正在開發多種策略，透過將ICB與其他現有療法（如抗VEGF藥物和放療）相結合來改善ICB。然而，這些方法預計也只能使少數患者受益，因此迫切需要新的聯合治療。「在動物模型中，這種組合已被證明能提高抗腫瘤效果，並在臨床試驗中提高患者的存活率。」該團隊評論道，「然而，越來越多的HCC患者沒有反應，因此，仍然迫切需要新的組合策略。」
科學家們說，腫瘤抑制基因p53是多種癌癥中最常發生突變的基因之一，與腫瘤發生、腫瘤進展、抗腫瘤治療耐藥性和不良預後有關。「除了細胞自主的腫瘤抑制作用外，越來越多的證據表明，p53蛋白還可以透過調節腫瘤細胞與免疫細胞的交互作用來調節免疫腫瘤微環境（TME）。」他們指出，「令人信服的證據表明，p53功能障礙會導致免疫抑制和免疫逃避。」因此，恢復p53功能的能力可能為逆轉TME的免疫抑制和提高ICB治療的抗腫瘤療效提供了機會。
受到mRNA在COVID-19疫苗中成功套用的鼓舞，Shi決定套用改良形式的mRNA奈米顆粒技術來靶向癌細胞。研究人員指出：「合成mRNA的使用引起了極大的關註，最近COVID-19 mRNA奈米疫苗的臨床批準以及針對包括癌癥在內的多種疾病的多種mRNA奈米療法的臨床試驗就是例證。」在最新報道的研究中，Shi與Duda合作，後者的MGH實驗室已經建立了復雜的動物模型，以分析免疫治療後肝臟腫瘤的腫瘤微環境。
該小組開發並最佳化了一種mRNA奈米顆粒策略，以恢復p53功能的喪失，並重新編程TME。他們的實驗和結果突出表明，作為ICB治療的一部份，p53透過調節癌細胞與免疫細胞的交互作用來調節腫瘤微環境。
「在我們之前的研究中，我們開發了靶向CXCR4（一種由肝癌細胞表達的趨化因子受體）的奈米顆粒，並選擇性地共同輸送激酶抑制劑等藥物。」Duda解釋說，「我們現在已經調整了這個平台，使用CXCR4作為一種郵政編碼，用包裹治療性mRNA的奈米顆粒選擇性地靶向腫瘤。當我們將這種奈米藥物與抗程式性死亡受體1（PD-1）抗體（一種HCC患者的標準免疫療法）相結合時，它透過恢復p53表達誘導腫瘤微環境的整體重新編程和腫瘤反應。」
「這種獨特的組合策略可以安全有效地抑制體內腫瘤生長，同時延長生存期並減少腹水和轉移竈。」科學家們在他們的報告中說，「……我們發現，將CXCR4靶向p53 mRNA奈米顆粒與抗PD-1治療相結合，可以有效地誘導免疫TME的細胞和分子成分的整體重新編程。與單純的抗PD-1療法或治療性p53表達相比，這種效應可以提高抗腫瘤效果……因此，將p53 mRNA奈米療法與ICB免疫療法相結合可能成為治療HCC和可能涉及p53缺乏的其他癌癥的一種變革性方法。」
該團隊的下一步是將他們的研究從動物模型轉移到臨床試驗中的患者身上。「幾十年來，科學家們一直在努力尋找一種靶向腫瘤抑制途徑的有效方法。」Shi指出，「我們的概念驗證研究是一項激動人心的進展，它清楚地表明p53 mRNA奈米顆粒與ICB結合不僅有效，而且還可以透過逆轉HCC和潛在的其他癌癥的免疫抑制來產生重大影響。」
