撰文 | 易
持续和及时地执行稳态调控对机体长期维持健康至关重要。在哺乳动物中，许多维持细胞、组织和系统稳态的过程表现出严格的24小时周期性，以确保其与日间变化保持一致。为了驱动这种节律性，哺乳动物几乎在所有类型的细胞中表达一个昼夜节律钟，位于下丘脑视交叉上核（SCN）的「中央」时钟直接通过视网膜接收光信号，使其能够与外部（太阳）时间相一致，并随后调节神经、激素和行为节律，使其它组织的「外周」时钟与之同步。作为这一调节机制的补充，外周时钟还直接接受外部环境信号的输入，以及来自其它外周时钟的内部信号。
然而，「中央-外周」、「外周-外周」生物钟之间的通讯可能依赖于激素、代谢物以及神经信号等中介物，但这些中介的确切性质仍不清楚。此外，细胞如何解析各种外部和内部信号来调整节律性的相关机制也尚不清楚。
2024年5月2日，西班牙生物医学研究所 Salvador Aznar Benitah、Thomas Mortimer 联合西班牙巴塞罗那马尔医院研究所 Patrick-Simon Welz 和庞培法布拉大学 Pura Munoz-Canoves 在 Cell Stem Cell 期刊上发表题为 The epidermal circadian clock integrates and subverts brain signals to guarantee skin homeostasis 的研究论文，构建了一个只有两个节律的小鼠最小时钟网络：外周表皮时钟和中央大脑时钟。通过转录组学和功能表征，发现表皮生物钟同时整合和颠覆大脑信号，以确保表皮日常生理的及时执行，确定了外周组织生物钟在系统输入方面的把关功能。
为了分离脑：表皮时钟通讯，作者利用Cre重组酶的组织特异性表达重建了不可或缺的核心时钟成分Bmal1的内源性表达，从而重建了时钟活动，并与其它方面的时钟缺陷小鼠杂交，产生了在表皮和脑/SCN中均有重构时钟的小鼠系，从而获得了双重重构小鼠模型用于研究大脑-表皮时钟通信，适合阐明大脑生物钟对日常表皮生理的控制程度。
表皮的日常生理活动包括细胞周期、DNA修复、细胞分化和代谢途径的节律性执行，这些共同维持了组织的完整性和功能。作者通过测定不同时钟重构小鼠的表皮转录组的昼夜变化，以确定大脑生物钟信号在驱动日常表皮生理中的作用。在此过程中，作者以前所未有的详细程度定义了哪些需要中央时钟输入信号的节律性表皮生理过程，以及哪些需要更广泛的外周时钟网络（即非中央时钟）输入信号的表皮生理过程。具体而言，在增殖的表皮干细胞中，细胞周期的及时终止依赖于大脑的中央时钟信号的掺入调节，而外周表皮生物钟可以纠正或颠覆可能具有破坏性的输入相关信号，以确保DNA复制的最佳时间。因此作者提出外周组织生物钟可以作为「看门人」，不仅整合了相关的全身信号，还对可能不利于表皮持续稳态的信号进行了门控。
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